[发明专利]一种光学活性中间体N‑叔丁氧羰基‑2‑氨基‑8‑壬烯酸二环己胺盐的合成方法

权利要求书

1.一种光学活性中间体N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸二环己胺盐的合成方法，其特征在于，合成路线为:

以乙酰氨基丙二酸酯为起始原料，通过烷基化反应和水解、脱羧生成中间体IV、中间体IV进行叔丁氧羰基保护得到中间体III、中间体III在酶的作用下水解为中间体II，中间体II与二环己胺成盐反应得到目标产物；

所述目标产物的具体操作步骤为：

S1.生成中间体IV，其包括以下子步骤：

S11.烷基化：将乙酰氨基丙二酸酯与卤代庚烯烃加入溶剂A中，在0～150℃的碱性条件下进行反应，得到烷基化产物；其中，所述溶剂A为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、水、甲醇或乙醇中的任意一种或两种；

S12.水解烷基化产物：将步骤S11得到的烷基化产物在0～100℃的温度下进行水解反应；

S13.脱羧：水解后的溶液中加入pH值为3～5的酸性溶液，在80～120℃的温度下进行脱羧反应，得到中间体IV；

S2.生成中间体III：将步骤S13所得中间体IV加入溶剂B中，在0～30℃的碱性条件下反应，得到中间体III；所述溶剂B为四氢呋喃、1,4-二氧六环、水、二氯甲烷或乙腈中的任意一种；

S3.生成中间体II：将步骤S2所得中间体III中加入氨基酰化酶和辅助剂在35～40℃、pH值为7.3～7.9的条件下进行水解反应，得到中间体II；其中，所述辅助剂为含有二价钴离子的溶剂；

S4.生成目标产物：将步骤S3所得中间体II加入溶剂C中，与二环己胺反应得到目标产物，即为N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸二环己胺盐，所述溶剂C为乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或二氯甲烷中的任意一种。

2.如权利要求1所述的一种光学活性中间体N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸二环己胺盐的合成方法，其特征在于，步骤S11的烷基化反应需加入催化剂，所述催化剂为碘化钠、碘化钾、四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵或苯基三甲基氯化铵中的任意一种。

3.如权利要求1所述的一种光学活性中间体N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸二环己胺盐的合成方法，其特征在于，步骤S11中所述乙酰氨基丙二酸酯为乙酰氨基丙二酸甲酯、乙酰氨基丙二酸乙酯或乙酰氨基丙二酸叔丁酯中的任意一种；所述卤代庚烯烃为7-溴-1-庚烯、7-氯-1-庚烯或7-碘-1-庚烯中的任意一种；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、甲醇钠或乙醇钠中的任意一种或多种；所述乙酰氨基丙二酸酯、卤代庚烯烃与催化剂的摩尔比为1:0.8～2:0～0.5；所述乙酰氨基丙二酸酯与碱的摩尔比为1:1～4。

4.如权利要求1所述的一种光学活性中间体N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸二环己胺盐的合成方法，其特征在于，步骤S12中所述烷基化产物的R基为甲基或乙基时，在pH值大于10的碱性溶液中进行水解反应；当R基是叔丁基时，在醋酸或三氟乙酸溶液中进行水解反应。

5.如权利要求1所述的一种光学活性中间体N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸二环己胺盐的合成方法，其特征在于，步骤S13中所述酸性溶液为盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、醋酸或三氟乙酸中的任意一种。

6.如权利要求1所述的一种光学活性中间体N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸二环己胺盐的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠中的任意一种；所述乙酰氨基丙二酸酯与碱的摩尔比为1:0.01～2。

7.如权利要求1所述的一种光学活性中间体N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸二环己胺盐的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述氨基酰化酶来源于猪。

8.如权利要求1所述的一种光学活性中间体N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸二环己胺盐的合成方法，其特征在于，步骤S4中还包括对目标产物进行重结晶的步骤，所述重结晶的溶剂为正庚烷、正己烷、正戊烷或环己烷中的任意一种。