[发明专利]一种制备赛洛多辛的方法

权利要求书

1.一种制备赛洛多辛的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)盐解5-[(2R)-2-氨基丙基]-2，3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈酒石酸盐，得到5-[(2R)-2-氨基丙基]-2，3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈；

(2)用5-[(2R)-2-氨基丙基]-2，3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈和[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯氧基]-乙醛反应生成苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯；

(3)苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯还原反应制成苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯；苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯成盐纯化得到苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯盐；

(4)苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯盐水解得到R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈；

(5)R-1-(3-羟基丙基)-5-(2-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈的腈基半水解得到赛洛多辛。

2.根据权利要求1所述的一种制备赛洛多辛的方法，其特征在于：所述(2)在室温条件下用脱水剂脱水的方式达到。

3.根据权利要求2所述的一种制备赛洛多辛的方法，其特征在于：所述脱水剂为无水硫酸钠，无水碳酸钾，无水硫酸镁或分子筛。

4.根据权利要求3所述的一种制备赛洛多辛的方法，其特征在于：所述脱水剂为无水硫酸镁或分子筛。

5.根据权利要求1所述的一种制备赛洛多辛的方法，其特征在于：所述步骤(3)的还原反应，是用还原剂或者催化氢化的方式还原得到。

6.根据权利要求5所述的一种制备赛洛多辛的方法，其特征在于：所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。

7.根据权利要求1所述的一种制备赛洛多辛的方法，其特征在于：所述步骤(3) 的成盐纯化，使用的成盐溶剂为草酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。

8.一种赛洛多辛中间体，为苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯盐。

9.根据权利要求8所述的一种赛洛多辛中间体，其特征在于：所述的中间体为草酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

10.权利要求8或9所述的一种赛洛多辛中间体的制备方法，其特征在于：用5-[(2R)-2-氨基丙基]-2，3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈和[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯氧基]-乙醛反应生成苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯；苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙烯氨基}-丙基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯还原反应制成苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯；苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯成盐纯化得到苯甲酸-R-3-[7-氰基-5-(2-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-乙氨基}-丙基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-丙基酯盐。