[发明专利]一种化合物及其应用以及一种铂类配合物及其脂质体

说明书

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种化合物及其应用以及一种铂类配合物及其脂质体。本发明提供的铂类配合物能够与脂质体的膜材良好的结合，从而提高脂质体的包封率和载药量。并且，本发明提供铂类配合物，含有羧基具有pH敏感性，在较低的pH值环境中(如肿瘤组织)，羧基趋于去质子化，有利于促进药物在肿瘤组织的释放，提高药物的疗效。实验表明，本发明提供的脂质体能够降低药物的毒副作用并提高药效。

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种化合物及其应用以及一种铂类配合物及其脂质体。

背景技术

自1965年美国科学家B.Rosenborg偶然发现顺铂具有抗肿瘤活性以来，铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展，与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比，铂类抗肿瘤药物的作用机制独特。其主要作用靶点为DNA，当铂类抗肿瘤药物进入细胞内部后被水解，形成具有高活性的带正电的水合铂，水合铂与核酸和蛋白质反应，形成DNA链内链间共轭物，从而导致DNA的二级结构发生变化，阻碍DNA的转录与复制，最终导致细胞凋亡。目前相继成功开发了顺式-二氯二胺铂即顺铂(Cisplatin)、顺式-1,1-环丁烷二羧酸二胺铂即卡铂(Carboplatin)、顺式-草酸-(反式-(-)-1,2-环己二胺)合铂即奥沙利铂(Oxaliplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、依铂(Eptaplatin)、洛铂(Lobaplatin)等。铂类抗肿瘤药物具有抗癌谱广、活性强、无交叉耐药性等特点。有统计数据表明，在所有的化疗方案中有70％～80％以铂为主或有铂类药物参与配伍。然而，铂类抗癌药物对肿瘤细胞缺乏特异性，静脉注射后，在血液中迅速被消除，快速分布到各个脏器组织，尤其是在肝、肾、肠等组织分布较多，因此产生严重的毒副作用。主要包括肾毒性，消化道毒性(恶心、呕吐)，骨髓毒性，神经毒性和耳毒性等，且存在到达肿瘤部位的药物浓度较低、降低其疗效，长期应用还会使癌细胞产生耐药性、从而降低其化疗作用等缺点。

为了解决上述问题，延长药物在血液中的循环时间，减少药物与蛋白间的非特异性结合，从而降低其全身毒副作用，提高药效。各国药学研究者已致力于铂类药物靶向给药系统的研究，如：胶束、囊泡、脂质体、纳米粒等。这些药物载体能够有效的将药物包载于其中，并利用载体的性质，实现药物的输送和控制释放，从而提高药物在靶部位的有效聚集，降低非病灶部位的药物浓度，不仅可以提高疗效，还可以降低其全身的毒副作用。

现有技术公开了多种载体担载药物的方式开发铂类制剂的方法。如Uchino等人利用将顺铂与富含羧基的聚乙二醇-b-聚谷氨酸复合制备了载药量为30wt.％的胶束(NC-6004)已经进入II期临床研究【British Journal of Cancer(2005)93,678-687】,然而由于其所得的胶束是聚氨基酸侧链间的交联作用而形成，此方法所得的复合物经冻干后的冻干粉会很难复溶，且该制剂具有一定的肝脏毒性、疗效无提高。Access Pharmaceuticals公司将常用的聚合物HPMA与顺铂相结合制备了AP5280，AP5280的肿瘤聚集量是顺铂注射剂的19倍且显著的降低了顺铂的肾毒性【J.Drug Target 10(2002)549-556】。这些研究表明铂类化合物可以通过环境敏感的化学键与大分子结合，从而有效的降低铂类药物的毒性，提高疗效。而且不同的环境敏感的化学键对铂类抗癌药物的药效至关重要，因其能够改变铂类化合物在体内的水合速度，铂类化合物在体内的水合速度越快，抗肿瘤效果越强，但与此同时其毒性也越大。Poulomi Sengupta等人将顺铂与胆固醇-马来酸酐通过monocarboxylato和O→Pt键结合产生的药效要明显优于顺铂与大分子通过稳定的dicarboxylato键结合形成的复合物，但由此也可能产生较大的毒性。为此，研究者将铂类抗肿瘤药物制备成脂质体以期改变药物的体内分布，减轻不良反应，拓展应用范围。