[发明专利]巴瑞克替尼A晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种作为JAK抑制剂的巴瑞克替尼的多晶型，具体地， 涉及一种巴瑞克替尼A晶型及其制备方法。

背景技术

JAK即两面神激酶(JanusKinase)，是一种非受体型酪氨酸蛋白 激酶，也是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。这是因为JAK既能磷酸化与其 相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分 子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2，它 们在结构上有7个JAK同源结构域(JAKhomologydomain,JH)，其中 JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结 合区域。

TYK2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除 研究确证(LevyD.和LoomisC.，NewEnglandJournalofMedicine357 (2007年)1655-1658页)。

JAK1是免疫炎性疾病领域的新靶点。将JAK1与其他JAK杂二聚 化，以转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制JAK1和或 其他JAK对于一系列炎性病症和其他由JAK介导的信号转导驱动的疾 病是有治疗益处的。

巴瑞克替尼(Baricitinib)，化学名{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈，如式(I)所 示，

是一种JAK类抑制剂化合物，可用于治疗或预防JAK相关的疾病。 在中国发明专利CN102026999(WO2009/114512)中，公开了该化合 物的合成方法和用途；在国际专利申请WO2015/145286中，公开了巴 瑞克替尼的无定形及其制备方法。重复上述专利的制备方法，得到化 合物粉末，经检测为无定形态。如本领域技术人员所知，无定形虽然 在大多数场合都比晶型有更高的溶解度和溶出速率，但是其不稳定， 吸湿性强，容易发生晶型转化。因此，无定形存在加工稳定性和贮存 稳定性的问题，并且在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面 自由能高，也容易造成凝聚、流动性差、弹性变形强等一系列制剂问 题，严重影响无定形巴瑞克替尼的药物临床使用价值。

众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在 差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性 质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此，需要 具有优越的生理化学特性的巴瑞克替尼的晶型，其可有利地在药物加 工和药物组合物中使用。

发明内容

本发明所要解决的问题是解决现有巴瑞克替尼的不稳定性、强吸 湿性和易发生晶型转化等不利于其在药物加工和在药物组合物中使用 的问题，同时希望能够寻求巴瑞克替尼的新晶型为其固体药物的疗效 研究提供更多的定性定量信息。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种巴瑞克替尼的新晶型 (以下称“巴瑞克替尼A晶型”)，其XRPD图谱在2θ＝12.46、13.92、 14.94、15.36、16.26、16.64、17.36、19.08、20.32、21.96、22.38、24.12、 25.42、27.44、28.38、29.32、29.80、32.68、33.14、33.56、33.92、41.60 处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

根据本发明的巴瑞克替尼A晶型，具有与说明书附图图1基本上相 同的XRPD图谱。

本发明还提供了制备巴瑞克替尼A晶型的一种方法，包括以下步 骤：将巴瑞克替尼以1:1至1:5g/mL的比例溶解于第一种有机溶剂中， 向所得溶液中加入水或第二种有机溶剂中使固体析出，静置，然后过 滤、真空干燥从而得到类白色粉末的巴瑞克替尼A晶型。

在一些实施例中，所述第一种有机溶剂为任意一种酰胺类溶剂或 者两种以上酰胺类溶剂以任意比例的混合溶剂。

在一些优选的实施例中，所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

在一些实施例中，所述第二种有机溶剂为醇类或醚类中的任意一 种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。

在一些优选的实施例中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或正丙醇； 所述醚类溶剂为乙醚或异丙醚。

在上述步骤中，巴瑞克替尼与所述第一种有机溶剂的比例优选为 约1:2g/mL。