[发明专利]一种内酰胺类衍生物及其应用

说明书

本发明涉及一种内酰胺类化合物衍生物及其应用，更具体地涉及的内酰胺类化合物可作用于H₃受体，用于治疗治疗癫痫、精神分裂症、老年痴呆症、睡眠障碍、过度肥胖、神经痛以及注意缺陷多动症等疾病。本发明涉及的内酰胺类化合物具有式I结构。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种内酰胺类衍生物及其应用。

背景技术

组胺(Histamine)，是一种关键性的生物胺，并在中枢神经系统和周围神经系统中作为重要的神经递质。人体内的组胺由L-组氨酸经脱羧基作用而成，如图1所示。

组胺受体隶属于G蛋白偶联受体家族(G-Protein-Coupled-Receptors,GPCRs),共有4个亚型：H₁，H₂，H₃，H₄。组胺受体各个亚型之间序列同源性不高，为20-38％，其中H₁和H₂最早被发现，H₃和H₄相对发现较晚，最近发现H₄受体参与了炎性调节和免疫调节的过程。

H3受体在1983年被Arrang等发现，其Cdna序列由Lovenberg及其同事在1999年克隆成功。H3受体的三维蛋白晶体结构尚未被解析，Bembenek小组已对其三维结构进行了同源模建，如图2所示。

组胺H₃受体广泛的分布于中枢神经系统和周围神经系统中。研究发现，H₃受体不仅是一种突出前受体(presynaptic receptor)，可以调节神经元上组胺能神经递质的合成与释放(图3A)；同时H₃受体还是神经元上的一种异身受体(heteroreceptor)，激活状态下H₃受体通过释放组胺，可以诱导多种神经元递质的释放，如乙酰胆碱能、多巴胺能、GABA、色胺能以及去甲肾上腺素能等神经递质(图3B)。

因此，通过H₃受体可以调节多种神经递质，从而进行多种精神/神经类疾病的治疗，如通过作用于H₃受体可以治疗癫痫、精神分裂症、老年痴呆症、睡眠障碍、过度肥胖、神经痛以及注意缺陷多动症等疾病。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种能够用于作用于H₃受体的化合物。

一方面，本发明提供一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的药学上可接受的盐或它的前药，

R₁、R₂、R₃和R₄分别独立地为选自氢、任选取代的C_1-5烷基、卤素，其中所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一；

Z为任选取代的-R_c-R_d-，R_c为O、S、NH或CH₂，R_d为碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基，其中，任选地所述碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基中含有至少一个氧原子或亚乙基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一；

Q为N或CH，R_a和R_b分别独立地为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)₂和-C(CN)₃中的至少之一，