[发明专利]咪唑酮类化合物的晶型、其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明涉及咪唑酮类化合物的晶型、其制备方法、药物组合物和用途，属于药物化合物晶体领域。本发明提供的晶型具有良好的稳定性，包括在高温、高湿和强光照等三种极端条件下具有良好的稳定性，并且在压片过程中也保持良好的稳定性。本发明提供的晶型具有良好的体内吸收代谢性质，包括血药浓度、药时曲线AUC、半衰期等。而且，本发明的晶型溶解速度得到改善，有利于制剂上的应用。

技术领域

本发明涉及具有PI3K/mTOR双重抑制活性的咪唑酮类化合物的晶型、其制备方法、药物组合物和用途，属于药物化合物晶体领域。

背景技术：

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide3-kinase，PI3K)相关激酶家族成员，是细胞内合成和分解代谢等细胞功能的主要信号传递分子。mTOR信号通路与营养、能量状态和生长因子有着密切的关系。它调节包括自体吞噬、蛋白、脂类、溶酶体合成和能量代谢、细胞骨架组建、细胞存活等多个细胞过程。在哺乳动物细胞外周营养条件不断变化下，mTOR调控着合成和降解代谢的转换，从而使得细胞在不同的营养条件下能够生长和存活。由于mTOR在细胞中的重要作用，异常或失调的mTOR信号传递能导致人类疾病的发生(例如癌症等疾病)。因此mTOR信号通路逐渐成为设计抗癌药物的一个重要靶点。

PI3K/Akt/mTOR信号通路活化与多种肿瘤发生密切相关，在脑胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌中mTOR能够加速细胞周期，减少细胞凋亡，并促进肿瘤细胞的迁移。mTOR的活化起始于一些被配体激活的细胞表面上的生长因子受体，例如表皮生长因子受体和类胰岛素生长因子-1和-2(IGF-1和-2)。受体的激活导致PI3K激酶的激活，从而导致下游效应Akt蛋白的激活。Akt是一个能在多层次上调控细胞存活的调控因子。Akt磷酸化后抑制下游TSC1/2复合物，从而导致mTOR被Rheb所激活。在PI3K/Akt及PEN/Akt和Ras/Erk1/2的信号通路的下游，TSC1/2复合物为调节mTOR的激活起着关键性的作用。

现已发现细胞内存在两种不同的mTOR蛋白质复合体，mTORC1和mTORC2。这两种蛋白质复合体包含独特的与mTOR相互作用的蛋白质，而且各自受不同的机制调控。mTOR抑制剂药物的研发已取得重大进展。雷帕霉素是第一个被发现的mTOR抑制剂，在多种癌症模型中表现出较好的抑癌效果。虽然具有更好药理学特性的雷帕霉素类似物已被开发出来，然而，临床上能应用的雷帕霉素类似物却仅局限在少数几种癌症上。Akt是癌细胞存活的一个重要激酶，而mTORC2可直接磷酸化Akt，这一重要发现为mTORC2在抗癌方面的研究提供了新的思路，同时也促进了同时作用于mTORC1和mTORC2两个靶点的第二代抗癌药物的研发。在癌细胞中同时抑制两个mTOR复合体(mTORC1和mTORC2)的活性有更广泛和更有效的抗癌作用。

化合物1，化学名为1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，为蛋白激酶PI3K/mTOR双重抑制剂，具有下式所示的结构：

化合物1

化合物1及其药学上可接受的盐已公开于WO 2015074516A1，据报道，其在细胞和动物模型中显示出了良好的药物活性。为此，开发更稳定、更适于制剂以及吸收代谢较好的化合物1的晶型对其临床应用具有重要意义。

发明内容

本发明提供下式所示化合物1的可药用盐(如盐酸盐)或其水合物的晶体：

化合物1。