[发明专利]与他汀类药物个体化用药相关的多个基因单核苷酸多态性位点组合及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种与他汀类药物个体化用药相关的多个基因单核苷酸多态性位点组合及其应用，具体包括分别与个体患冠心病的风险、他汀类药物降低胆固醇(LDL-C)药理作用敏感性、以及他汀类药物不良反应易感性三个方面相关联的多个基因单核苷酸多态性位点组合及其应用；本发明还涉及了针对所述的单核苷酸多态性位点组合的检测方法及其在制备用于预测和评估个体的患冠心病风险与他汀类药物干预收益、药理作用敏感性与剂量调整、不良反应易感性与管理控制的“三维”检测装置和评估处理装置中的应用

背景技术

心血管疾病不但是全球的也是我国的头号死亡原因。目前，全国约有心血管病患者2.9亿，每年约350万人死于心血管疾病，占总死亡人数40％以上，其中死于冠心病和脑卒中占90％。统计数据表明，近十年来我国脑卒中发病率和死亡率趋于平稳，但是冠心病发病率和死亡率在增长，流行趋势明显上升，且快速年轻化，不但给个人和家庭造成严重后果，也是公共卫生和健康事业所面临的严峻挑战。

冠心病也称为缺血性心脏病或动脉粥样硬化性心脏病，包括无症状心肌缺血(隐匿性冠心病)、心绞痛，心肌梗死、缺血性心力衰竭和猝死等临床类型。冠心病的危险因素包括高脂血症、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖等。高脂血症是公认的冠心病最重要致病因素之一，血浆中LDL-C水平与冠心病风险之间成线性相关。对存在冠心病风险性的个体，降低血液中的LDL-C能有效阻止冠状动脉动脉粥样硬化的形成，减少冠心病的风险，是一级预防的关键；对已患冠心病的个体进行二级预防措施来控制LDL-C达标，也能稳定冠状动脉硬化的斑块，延缓冠心病的再次发作和病人的死亡。

人体中的胆固醇主要来自肝脏合成和肠道吸收，其中主要(70％)由肝脏合成，外源性食物提供约三成。他汀类药物(Statins，简称他汀)能抑制肝脏胆固醇合成，是临床降低胆固醇的首选药。他汀抑制羟甲基戊二酸单酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶，阻断的羟甲戊酸代谢途径，减少肝细胞内胆固醇合成，并且反馈性地刺激细胞膜表面的LDL受体数量和活性，增强细胞从血液循环中摄取胆固醇，从而降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平；他汀每降低1mmol/L的LDL-C，能减少各种心血管病风险(包括冠心病)20％-25％；近四十年的各种大规模的临床研究一致奠定了他汀类药物在心脑血管疾病一级预防和二级预防中的基石地位；他汀类药物是目前世界上使用最多的处方药物之一，全球约有2亿人在服用，我国服用他汀的患者每年也以20％的增长率快速增长。

当前他汀类药物对冠心病的防治工作是建立在对冠心病的风险评估与预测的基础上。这些风险评估与预测的模型多是对传统确立的风险因子进行评估来预测个体的风险，从而确定他汀的适用对象。例如世界范围应用最为广泛是Framingham风险评估模型，通过对年龄、性别、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、糖尿病、血压、吸烟等风险因子，进行直接评分和多元回归等分析，预测个体10年冠心病风险，并将其划分为低危(＜10％)、中危(10％-20％)、高危(＞20％)。多个国家和地区以Framingham模型为基础，建立起针对不同的人群类似模型，包括欧洲SCORE风险评估模型、WHO/ISH风险预测图和中国缺血性心血管病风险评估模型等。这些评估模型均存在一定的局限性，如危险因素纳入不全和指标少、普遍缺少基因组学的标记物(如易感基因单核苷酸多态性位点)、低估了年轻个体的风险、难以预测超过10年或终生的患病风险，无法对这些潜在冠心病患者进行及时干预，这些不足极大限制他汀类药物的适用范围。