[发明专利]维帕他韦中间体的合成方法

权利要求书

1.一种制备维帕他韦中间体3的合成方法，其特征在于包括将化合物Ⅰ先转换为化合物2或化合物4，然后化合物2或化合物4进行溴代反应得到中间体3：

其中，化合物Ⅰ中的EWG选自羧基或N,O‐二甲基羟氨甲酰基。

2.根据权利要求1所述的制备维帕他韦中间体3的合成方法，其特征在于当EWG为羧基时，化合物Ⅰ即为化合物5，在氯化亚砜作用下转为酰氯再与三甲基硅基重氮甲烷反应得到重氮化合物，再经溴化可以一锅法得到化合物2；

或化合物5转化为酰氯可与丙二酸单乙酯钾盐缩合、脱羧一锅法得到化合物4；

3.根据权利要求1所述的制备维帕他韦中间体3的合成方法，其特征在于当EWG为N,O‐二甲基羟氨甲酰基时，将化合物1中的羰基保护后再与甲基格氏试剂反应再酸解得到4；

4.根据权利要求1所述的制备维帕他韦中间体3的合成方法，其特征在于所述的溴代反应中的溴源选自双氧水/氢溴酸体系；反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、醇类；反应温度为0-80℃。

5.根据权利要求1所述的制备维帕他韦中间体3的合成方法，其特征在于化合物1的制备方法包括如下步骤：

(1)化合物I1和化合物I2在碱的作用下缩合得到化合物I3；

(2)化合物I3通过碳氢活化分子内环合得到化合物I；

反应式中，其中EWG选自羧基或N,O‐二甲基羟氨甲酰基；LG为离去基团，所述离去基团选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；X，Y选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。

6.根据权利要求5所述的制备维帕他韦中间体3的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾或醋酸钾；反应溶剂选自N,N‐二甲基甲酰胺、N,N‐二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4‐二氧六环、异丙醇或丙酮；反应温度为0～80℃；所述步骤(2)的环合反应中，贵金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯或新戊酸钯、配体为三苯基膦、三环己基膦、三(4‐氟苯基)膦或X‐Phos,S‐Phos,Dava‐Phos,John‐Phos,XantPhos双膦配体；添加剂选自特戊酸；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾或醋酸钾；反应溶剂选自N,N‐二甲基乙酰胺、N,N‐二甲基甲酰胺、1,4‐二氧六环、四氢呋喃或甲苯；反应温度为50‐130℃。

7.根据权利要求1所述的制备维帕他韦中间体3的合成方法，其特征在于化合物1的制备方法包括将化合物I5和化合物I2通过Suzuki偶联反应一锅法直接得到化合物I；

反应式中，其中EWG选自羧基或N,O-二甲基羟氨甲酰基；Y选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。

8.根据权利要求7所述的制备维帕他韦中间体3的合成方法，其特征在于所述的Suzuki偶联反应中的贵金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯；可不用配体或选用三苯基膦，三环己基膦或者1,1'-双(二苯基磷)二茂铁为配体；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾或醋酸钾；反应溶剂选自N,N‐二甲基甲酰胺、N,N‐二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃或甲苯；反应温度为60-90℃。

9.根据权利要求7所述的化合物Ⅰ的合成方法，其特征在于还包括化合物I5的制备，将化合物I4通过偶联或者格式反应得到化合物I5；

化合物I4中，EWG选自羧基或N,O-二甲基羟氨甲酰基；X选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、羧基或氨基；

当EWG为羧基或N,O-二甲基羟氨甲酰基时，用化学式I4与联硼酸频那醇酯偶联再酸解得到化学式I5；所述的偶联反应中，贵金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯；碱为醋酸钾；反应溶剂选自四氢呋喃、乙腈或甲苯；反应温度在60-110℃。