[发明专利]一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ 受体拮抗剂共晶化合物的精制方法。

背景技术

Entresto是由瑞士制药巨头诺华(Novartis)公司开发的一种新型降压药物， 于2015年7月在美国上市，并于2015年11月获欧盟批准，该药结合了诺华的代文 (通用名：缬沙坦)和实验性药物Sacubitril两种组份，其中，缬沙坦可改善血管 舒张，刺激身体排泄钠和水；而Sacubitril可阻断威胁降低血压的2种多肽的作用 机制。Entresto是一种双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，具有独特的作用模 式，能够增强心脏的保护性神经内分泌系统，同时抑制有害系统，被认为能够 减少衰竭心脏的应变。Entresto是一种万众瞩目的抗心衰药物，是首个也是唯一 一个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利(enalapril)的药物，而 且表现出更高的安全性。

Entresto的主要原料为LCZ696(即脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗 剂共晶化合物)，随着Entresto的需求越来越大，LCZ696的需求也日益增长。 LCZ696的化学式为[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基) 丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-ylate)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半 五水合物，分子式为C₄₈H₆₀N₆Na₃O_10.5，分子量为957.9932，结构式如下：

在LCZ696的实际合成研究过程中发现，在合成工艺最后一步生成共晶化合 物步骤中，不可避免的产生以下结构式的脑啡肽酶抑制剂(Sacubitril)的水解杂 质：

经研究发现，上述水解杂质的存在会导致终产品LCZ696质量的不稳定性。 目前，未见相关文献报道如何对LCZ696粗品进行纯化和精制，从而降低水解杂 质和其它杂质的含量，提高LCZ696质量的稳定性。

发明内容

针对现有技术存在的缺陷，本发明提供一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法，可有效解决上述问题。

本发明采用的技术方案如下：

本发明提供一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的 精制方法，包括以下步骤：

步骤1，在-10℃～80℃条件下，将LCZ696粗品置于良溶剂中，搅拌至完全溶 解；其中，LCZ696指脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物；

步骤2，向步骤1得到的溶液中加入不良溶剂，析晶，过滤，得到固体；

步骤3，将步骤2得到的固体干燥至恒重，得到LCZ696制品。

优选的，所述良溶剂选自以下一种溶剂或任意几种溶剂的混合溶剂：低碳 醇类化合物、酰胺类化合物、二甲基亚砜、水和四氢呋喃；

所述不良溶剂选自以下一种溶剂或任意几种溶剂的混合溶剂：烷烃类化合 物、苯类化合物、醚类化合物、酯类化合物、酮类化合物和腈类化合物。

优选的，所述低碳醇类化合物选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇； 所述酰胺类化合物选自N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；

所述烷烃类化合物选自正庚烷、正己烷、环己烷和二氯甲烷；所述苯类化 合物选自苯和甲苯；所述醚类化合物选自甲基叔丁基醚、石油醚和乙醚；所述 酯类化合物选自乙酸乙酯和醋酸异丙酯；所述酮类化合物选自丙酮和丁酮；所 述腈类化合物选自乙腈和丁腈。

优选的，LCZ696粗品、良溶剂和不良溶剂的重量比为1:1～10:1～2000。

优选的，在步骤2中，不良溶剂一次性加入或分批次加入。

优选的，在步骤2中，析晶过程具体为：

采用搅拌析晶方法；或者，采用向溶液中加入晶种析晶的方法；或者，采 用降温搅拌析晶的方法；

待存在晶体析出后，继续搅拌至析晶完全。

优选的，在步骤2中，当采用降温搅拌析晶的方法时，具体析晶过程为：

在-40～30℃的条件下降温析晶；当晶体析出后，在-40～60℃条件下继续搅拌 0～72小时至析晶完全。

优选的，在步骤3中，干燥方式为减压干燥或鼓风干燥。