[发明专利]作为cMet抑制剂的化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及作为cMet抑制剂的取代1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶和取代1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶类化合物及其制备方法和用途，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物及其制备方法，其中X¹，X²，X³，X⁴，W，R²，R1^a‑e如说明书中所定义。本发明还公开了式(I)化合物的制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。

本发明申请是申请号为201310441805.5、申请日为2013年09月23日、发明名称为“作为cMet 抑制剂的化合物及其制备方法和用途”的分案申请。

技术领域

本发明涉及受体酪氨酸激酶(尤其是受体酪氨酸激酶cMet)抑制剂，更具体而言，涉及作为受体酪氨酸激酶(尤其是受体酪氨酸激酶cMet)抑制剂的氨基芳香杂环化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及包含这些物质的药物组合物。

背景技术

世界卫生组织调查报告表明，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者的人数将由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年的600万增加至1000万。其中原发性肝癌为发生在肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿瘤之一；肺癌为常见的恶性肿瘤，源于各级支气管上皮，分为细胞肺癌和非小细胞肺癌；随着生活水平的提高，饮食结构的改变，结肠癌的发病率呈逐年上升趋势。

目前己上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂等，但是大多药物由于毒性较大，病人不耐受。随着对肿瘤的发生发展的分子机制研究越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药物选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。

肝细胞生长因子(HGF)是一种多肽生长因子，具有促进包括肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、造血细胞等多种类型细胞的生长、迁移和形态发生的作用。它还参与多种细胞的增殖、迁移，对各类肿瘤的侵袭转移有着重要的诱导作用。HGF通过与其靶细胞上特异的受体cMet结合后诱导胞膜上cMet受体酪氨酸磷酸化，通过多种细胞内信号转导途径发挥HGF的生物学效应，在肿瘤细胞的发生、迁徙及转移过程中发挥了重要的作用。

cMet在1991年被识别，是原癌基因cMet编码的蛋白，是一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，被认为是穿入性生长、癌肿瘤形成和新陈代谢进程的关键调节物。在多种癌症中己检测到cMet基因扩增、改变、突变和经由自分泌或旁分泌机制的cMet的蛋白质过度表达或活化。例如，在人类胃癌组织中，己发现cMet被过度表达和扩增；在人类成胶质细胞瘤和肺癌、甲状腺癌与乳癌中，已发现cMet因增加的HGF水平和自分泌信号传导而活化。在人类肺癌组织中，已发现cMet信号传导因抗药性机制被上调。虽然不常见，己报导在偶发性与遗传性乳突状肾癌、头颈鳞状上皮癌以及胃癌与肺癌中cMet的活化突变。此外，增加的表达是在许多人类肿瘤中发现的最常见的cMet改变(包括但不限于肾癌、卵巢癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、骨癌、结肠癌肝脏转移、口腔鳞状细胞癌、食道癌、胃癌、膜脏癌和前列腺癌)与不住的预后有关。因此，抑制 cMet的活性可能会对肿瘤细胞的发生、侵袭和转移起到重要的干预作用。在研或己进入临床研究的cMet抑制剂有PF-02341066、SGX523和PHA665752等。

由于cMet在癌症和其他疾病中的关键作用，cMet的抑制对于新疗法的发现是特别吸引人的目标。

发明内容

本发明的一个方面提供式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，

其中