[发明专利]一种改进的α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐合成方法有效
申请号: | 201610057079.0 | 申请日: | 2016-01-28 |
公开(公告)号: | CN105732543B | 公开(公告)日: | 2018-06-05 |
发明(设计)人: | 李焰 | 申请(专利权)人: | 湖北大学 |
主分类号: | C07D307/33 | 分类号: | C07D307/33 |
代理公司: | 武汉天力专利事务所 42208 | 代理人: | 程祥 |
地址: | 430062 湖北*** | 国省代码: | 湖北;42 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 氨基 硫酸二甲酯 蛋氨酸 丁内酯 盐酸盐 关环反应 关键步骤 合成目标 三步反应 原料合成 促进剂 硫鎓盐 一锅法 羟基化 硫酸 改进 合成 | ||
本发明提供了一种使用蛋氨酸和硫酸二甲酯为原料合成α‑氨基‑γ‑丁内酯盐酸盐的改进方法,其关键步骤为:在硫酸为促进剂条件下,蛋氨酸与硫酸二甲酯反应生成硫鎓盐,再经羟基化及酸性关环反应即可合成目标物,三步反应一锅法完成,总产率可达83%。
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域,具体而言是指一种以蛋氨酸、硫酸二甲酯及硫酸为起始原料合成α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的改进方法。
背景技术
α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐是合成手性除草剂农药草铵膦的重要中间体,其也可用于手性药物如刀豆氨酸、副刀豆氨酸、硒代蛋氨酸及腺苷甲硫氨酸等的合成,此外,它也可用于细菌感应信号分子探针的合成,是一种应用范围较广泛的药物中间体。手性α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的合成通常是以天然蛋氨酸为原料经硫鎓盐反应、脱硫甲基羟基化反应及酸性酯化关环反应等三步过程合成得到,根据形成硫鎓盐试剂的不同可分为如下三种方法:
一、碘甲烷合成法,该方法是使用L-蛋氨酸与碘甲烷反应生成(S)-蛋氨酸硫甲基碘鎓盐,其硫鎓盐既可分离纯化后使用,也可以直接使用粗产品进行下步反应,其代表性文献有Molecules, 2014,19(10):16349; Org. Lett, 2008, 10(24):5521-5524; EuropeanJ Med Chem, 2015, 93:321-329; Tetrahedron:Asymmetry, 2013, 24(11): 663-668;Synthesis, 1993, 11: 1065-1067; Tetrahedron:Asymmetry, 1995, 6(11): 2819;Chem Pharm Bull,1996, 44(12): 2322-2325;精细化工中间体, 2008, 38(3):21-21; 化学试剂,2008, 30(2): 117-119; 农药 2006, 45(1), 22-23,30; CN 1680312 (2005);Chinese Chemical Letters, 2006, 17(2), 177-179等,该方法合成的产品纯度较高,但其缺点是碘甲烷毒性高且价格贵,反应时间长,生产成本高,特别是碘离子混合到产品中难分离,通常需要增加氧化脱碘步骤。
二、卤代乙酸合成法,该方法是蛋氨酸与氯代或溴代乙酸反应生产硫鎓盐中间体,然后在酸性条件下替代为羟基生产高丝氨酸,其代表性文献有JP 2012140390 (2012); CN103282355 (2013); Microchemical Journal 1989, 4: 226-232;EP 2012093565(2012); EP 2010068371(2010)等,该方法较碘甲烷合成法有原料成本低、反应时间短等优点,但其存在产生副产物MeSCH2COOH难回收利用,环保处理难度大的缺点,而且过量的氯代或溴代乙酸可能引发氨基酸的氨基进行N-烷基化反应副产物,影响产品纯度及产率。
三、硫酸二甲酯合成法,该方法报道的文献仅CN 102321004 A(2012)一篇,合成方法是蛋氨酸与1.0~1.5摩尔比的硫酸二甲酯反应生产蛋氨酸硫甲基甲硫酸鎓盐中间体,然后直接碱解羟基化反应及酸性酯化关环反应合成出目标物α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐 ,可遗憾的是文献没有报道产率,其有反应时间短、原料成本低及废水处理难度小的优点,但缺点也十分明显,其需要使用蛋氨酸1.0~1.5摩尔比的硫酸二甲酯,此不仅增加了甲基化试剂的用量,提高生产成本,而且过剩的甲基化能力有可能对氨基酸的氨基进行N-甲基化反应,影响产品纯度和产率。
综上所述,文献报道的各合成法各有特色及优缺点,探寻一条生产成本更低廉、反应操作简捷易行、环境友好的新合成工艺是有意义的研究工作。
发明内容
本发明的目的是提供一种改进的α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐合成方法,该方法以蛋氨酸和硫酸二甲酯为原料,本发明的核心在于提高硫酸二甲酯的甲基利用率,进而达到降低生产成本、减少氨基酸氨基的N-甲基化反应副产物产生,最终提高产品纯度和产率的目的。
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