[发明专利]一种改进的α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐合成方法

说明书

本发明提供了一种使用蛋氨酸和硫酸二甲酯为原料合成α‑氨基‑γ‑丁内酯盐酸盐的改进方法，其关键步骤为：在硫酸为促进剂条件下，蛋氨酸与硫酸二甲酯反应生成硫鎓盐，再经羟基化及酸性关环反应即可合成目标物，三步反应一锅法完成，总产率可达83%。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体而言是指一种以蛋氨酸、硫酸二甲酯及硫酸为起始原料合成α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的改进方法。

背景技术

α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐是合成手性除草剂农药草铵膦的重要中间体，其也可用于手性药物如刀豆氨酸、副刀豆氨酸、硒代蛋氨酸及腺苷甲硫氨酸等的合成，此外，它也可用于细菌感应信号分子探针的合成，是一种应用范围较广泛的药物中间体。手性α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的合成通常是以天然蛋氨酸为原料经硫鎓盐反应、脱硫甲基羟基化反应及酸性酯化关环反应等三步过程合成得到，根据形成硫鎓盐试剂的不同可分为如下三种方法：

一、碘甲烷合成法，该方法是使用L-蛋氨酸与碘甲烷反应生成(S)-蛋氨酸硫甲基碘鎓盐，其硫鎓盐既可分离纯化后使用，也可以直接使用粗产品进行下步反应，其代表性文献有Molecules, 2014,19(10):16349; Org. Lett, 2008, 10(24):5521-5524; EuropeanJ Med Chem, 2015, 93:321-329; Tetrahedron:Asymmetry, 2013, 24(11): 663-668;Synthesis, 1993, 11: 1065-1067; Tetrahedron:Asymmetry, 1995, 6(11): 2819;Chem Pharm Bull,1996, 44(12): 2322-2325;精细化工中间体, 2008, 38(3):21-21; 化学试剂,2008, 30(2): 117-119; 农药 2006, 45(1), 22-23,30; CN 1680312 (2005);Chinese Chemical Letters, 2006, 17(2), 177-179等，该方法合成的产品纯度较高，但其缺点是碘甲烷毒性高且价格贵，反应时间长，生产成本高，特别是碘离子混合到产品中难分离，通常需要增加氧化脱碘步骤。

二、卤代乙酸合成法，该方法是蛋氨酸与氯代或溴代乙酸反应生产硫鎓盐中间体，然后在酸性条件下替代为羟基生产高丝氨酸，其代表性文献有JP 2012140390 (2012); CN103282355 (2013); Microchemical Journal 1989, 4: 226-232;EP 2012093565(2012); EP 2010068371(2010)等，该方法较碘甲烷合成法有原料成本低、反应时间短等优点，但其存在产生副产物MeSCH2COOH难回收利用，环保处理难度大的缺点，而且过量的氯代或溴代乙酸可能引发氨基酸的氨基进行N-烷基化反应副产物，影响产品纯度及产率。

三、硫酸二甲酯合成法，该方法报道的文献仅CN 102321004 A（2012）一篇，合成方法是蛋氨酸与1.0~1.5摩尔比的硫酸二甲酯反应生产蛋氨酸硫甲基甲硫酸鎓盐中间体，然后直接碱解羟基化反应及酸性酯化关环反应合成出目标物α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐 ，可遗憾的是文献没有报道产率，其有反应时间短、原料成本低及废水处理难度小的优点，但缺点也十分明显，其需要使用蛋氨酸1.0~1.5摩尔比的硫酸二甲酯，此不仅增加了甲基化试剂的用量，提高生产成本，而且过剩的甲基化能力有可能对氨基酸的氨基进行N-甲基化反应，影响产品纯度和产率。

综上所述，文献报道的各合成法各有特色及优缺点，探寻一条生产成本更低廉、反应操作简捷易行、环境友好的新合成工艺是有意义的研究工作。

发明内容

本发明的目的是提供一种改进的α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐合成方法，该方法以蛋氨酸和硫酸二甲酯为原料，本发明的核心在于提高硫酸二甲酯的甲基利用率，进而达到降低生产成本、减少氨基酸氨基的N-甲基化反应副产物产生，最终提高产品纯度和产率的目的。