[发明专利]一种异可利定包合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种异可利定包合物及其制备方法，尤其是指异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物、其制备方法、含有异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物的药物组合物以及在制备药物中的用途，属于药物制剂领域。

背景技术

异可利定，别名：异紫堇定，英文名：Isocorydine，分子式：C₂₀H₂₃O₄N，分子量：340.36。为白色针状或柱状结晶；无臭，味极苦。在水中几乎不溶，在乙醇中易溶。其结构式如下所示：

异可利定是由白族传统草药紫金龙的干燥根中提取的生物碱，属于异喹啉类生物碱，为一种非特异性平滑肌解痉剂，具有明显的解痉作用。适用于青少年近视，假性近视和连续近距离使用视力所引起的眼疲劳。由异可利定为主要成分的近视乐眼药水具有良好的疗效。但由于异可利定难溶于水，在制备过程中需采用盐酸盐制成滴眼液，因含盐酸异可利定(有效浓度5mg/ml)滴眼液pH值在4.4-5.6，临床使用过程会造成眼部刺激，因此限制了其应用。

发明内容

本发明要解决的主要技术问题是提供一种水溶性好、对眼部刺激性小的异可利定包合物及其制剂。

本发明要解决的另一个技术问题是提供上述异可利定包合物及其制剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种异可利定包合物，由异可利定和环糊精或环糊精衍生物组成；异可利定与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1-1∶50。

所述环糊精或环糊精衍生物选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖-环糊精、麦芽糖-环糊精、麦芽三糖-环糊精、羧甲基-环糊精或磺烷基-环糊精中的一种或几种。

所述异可利定与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1-1∶10；所述环糊精或环糊精衍生物为γ-环糊精或羟丙基-β-环糊精。γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精已广泛使用与食品、药品、化妆品等多行业，生产企业较多，制备工艺稳定，产量大，较易获得。

本发明通过环糊精或环糊精衍生物对异可利定进行包合，使异可利定分子包埋于环糊精或环糊精衍生物分子的管状结构中，成为异可利定环糊精或环糊精衍生物的包合物，从而提高了异可利定的溶解度。将异可利定直接制成环糊精包埋物，避免了现有技术中为了增加异可利定的溶解度而使用异可利定盐酸盐导致低pH值滴眼液对眼部的刺激性的情况。

所述异可利定包合物的第一种制备方法如下：

(1)将环糊精或环糊精衍生物加入到溶媒1中，制成质量百分比浓度为1-90％的溶液1；

(2)将异可利定加入溶媒2制成溶液2，将溶液2加入溶液1中，搅拌、研磨或超声混合，得到异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物溶液或混悬液；

(3)将步骤(2)得到的溶液或混悬液适当浓缩后，干燥除去溶剂，即得异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物。

所述步骤(1)中溶液1的质量百分比浓度为30-90％；

所述步骤(3)中适当浓缩是指浓缩至异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物的质量百分比浓度为10-50％；所述干燥为冷冻干燥、喷雾干燥或减压浓缩。

所述异可利定包合物的第二种制备方法如下：

(1)将环糊精或环糊精衍生物置于胶体磨或研钵中，加入适量的适宜溶媒1搅拌，使其成为糊状物；

(2)将异可利定加入溶媒2制成溶液2，将溶液2加入步骤(1)得到的糊状物中，研磨1-5小时，得均一的粘稠糊状物；

(3)减压浓缩或冷冻干燥，即得固体的异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物。

上述两种制备方法中，所述溶媒1选自水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙三醇、丙酮中的一种或两种以上的混合物，优选水。

所述溶媒2选自水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙三醇、丙酮中的一种或两种以上的混合物，优选体积百分比浓度为10-90％的乙醇溶液。

本发明还提供了一种含有异可利定的组合物，由上述方法制备的异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物和制药学上可接受的载体组成。

所述含有异可利定的组合物，剂型包括但不限于滴眼液等剂型。剂型为滴眼液时，可以由异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物溶液或混悬液直接制备而成，或者由异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物固体加溶剂制备而成。

所述含有异可利定的组合物中，单剂量规格为含异可利定0.1-1000mg，优选单剂量规格为含异可利定1-10mg。