[发明专利]二氢青蒿素‑美金刚二联体化合物及其合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种二氢青蒿素-美金刚二联体化合物及其合成方法和在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。

背景技术

神经退行性疾病是通过毁坏维持正常大脑功能的神经元，引起脑损失或躯体功能障碍的一类疾病。临床上主要有阿茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、牛海绵状脑症、克雅二氏症、亨廷顿症、小脑萎缩症、多发性硬化症、帕金森症(Parkinson’s disease，PD)、原发性侧索硬化及脊椎性肌萎缩症等，其中，最为常见、最多发的是AD和PD。神经退行性疾病的病人群主要是老年人，随着人口老年化加剧，发病率将逐年增加，近年来也发现发病人群年轻化的趋势。

PD是以运动减少，肌肉强直和震颤为特征的神经退行性疾病，其病理特征为黑质和纹状体多巴胺(dopamine,DA)神经元变性减少，纹状体多巴胺递质、细胞内嗜酸性路易斯小体形成。PD的药物治疗可以分成抗胆碱能药、金刚烷胺、多巴胺替代疗法、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶-B抑制剂、COMT抑制剂六大类。一般来讲，治疗后临床症状有一定的好转，但并不能改善多巴胺能神经元功能和延缓退化，随着服药时间的延长和给药剂量的增加，效果降低，不良反应增大。

AD是原发性神经退行性疾病，病变部位主要发生在大脑，由多种因素引起。临床表现为记忆功能障碍、智力减退和行为人格退化等症状。老年痴呆的发病率呈逐年上升趋势，但至今仍缺少理想的治疗药物，对AD的发病机制的研究和新治疗药物的开发仍有待深入的研究。

中医药在涉及退行性疾病中的临床应用具有悠久的历史，在治疗和预防方面有独特的优势。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一种二氢青蒿素-美金刚二联体化合物。

本发明的另一目的在于提供上述的二氢青蒿素-美金刚二联体化合物的合成方法。

本发明的再一目的在于提供上述的二氢青蒿素-美金刚二联体化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用，尤其是在制备治疗抑郁症药物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种二氢青蒿素-美金刚二联体化合物，其结构如式I所示：

其中，n＝2-8；标*处(12位)可以是α或β构型。

式I中，n＝2、12位为β构型时，式I化合物命名为ZLT-1；

n＝4、12位为β构型时，式I化合物命名为ZLT-2；

n＝5、12位为β构型时，式I化合物命名为ZLT-3；

n＝4、12位为α构型时，式I化合物命名为ZLT-4；

n＝5、12位为α构型时，式I化合物命名为ZLT-5；

n＝6、12位为β构型时，式I化合物命名为ZLT-6；

n＝6、12位为α构型时，式I化合物命名为ZLT-7；

n＝3、12位为β构型时，式I化合物命名为ZLT-8。

上述的二氢青蒿素-美金刚二联体化合物的合成方法，以n＝2为例，首先是青蒿素还原得二氢青蒿素，在路易斯酸催化下，二氢青蒿素与2-溴代乙醇发生缩醛化反应，然后与美金刚盐酸盐反应得二氢青蒿素-美金刚二联体化合物。

本发明的二氢青蒿素-美金刚二联体化合物的合成路线如下所示：

优选地，上述的二氢青蒿素-美金刚二联体化合物的合成方法，包括以下步骤：

(1)二氢青蒿素的制备：取青蒿素溶于适量溶剂，加入1.0～3.0倍青蒿素摩尔量的还原剂，-20～0℃下搅拌反应1-6小时，随后加入适量有机酸的甲醇溶液，调pH值6～7，并搅拌至不再有气体放出；除去甲醇，加入冷水，搅拌5min，抽滤，冷水洗涤滤饼，将滤饼溶于二氯甲烷(DCM)中，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得白色固体化合物为二氢青蒿素，收率60～95％；

(2)溴代醇的制备：取1,n-二醇溶于适量溶剂中，加入1.0～3.0倍摩尔量的溴化氢，搅拌回流2～40小时，反应结束后，旋蒸除去溶剂，色谱分离得到溴代醇，收率10-100％；

(3)12-O-溴烷基二氢青蒿素的制备：取二氢青蒿素溶于适量溶剂，加入催化量经活化的分子筛，冰浴条件下预冷5min，加入0.01-0.1倍二氢青蒿素摩尔量的路易斯酸，再加入1-3倍二氢青蒿素摩尔量的溴代醇，冰浴下反应30min，再在室温下反应20～40小时；反应结束后，往反应釜中加入冰水，DCM萃取，色谱分离，得纯的12-O-溴烷基二氢青蒿素；收率90～100％；