[发明专利]一种左旋奥拉西坦晶型II的制备方法在审
申请号: | 201610063918.X | 申请日: | 2016-01-29 |
公开(公告)号: | CN107021896A | 公开(公告)日: | 2017-08-08 |
发明(设计)人: | 叶雷 | 申请(专利权)人: | 重庆润泽医药有限公司 |
主分类号: | C07D207/273 | 分类号: | C07D207/273 |
代理公司: | 重庆弘旭专利代理有限责任公司50209 | 代理人: | 周韶红 |
地址: | 400042*** | 国省代码: | 重庆;85 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 左旋奥拉西坦晶型 ii 制备 方法 | ||
1.一种左旋奥拉西坦晶型II的制备方法,其特征在于,采用以下步骤:
用去离子水将左旋奥拉西坦配制成100~180mg/mL的水溶液,加入相当于左旋奥拉西坦2~3倍物质的量的醋酸溶液,升温至80~95℃保温2~3h,然后加入活性炭脱色,过滤,滤液用质量浓度为10~20%的氢氧化钠溶液调pH至5~6,抽滤,干燥既得;所述醋酸溶液的质量浓度为80~90%;所述左旋奥拉西坦晶型II在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述活性炭用量为左旋奥拉西坦重量的0.01~0.02倍。
3.一种左旋奥拉西坦晶型II的制备方法,先制得左旋奥拉西坦,然后用pH法培养晶型II,其特征在于,制备左旋奥拉西坦的路线为:
;操作步骤为:
1)、先用环己醇将S-4-氯-3-羟基丁酸环戊酯溶解,然后加入叠氮化钠在150~170℃下反应1~2小时得到中间体I,其中S-4-氯-3-羟基丁酸环戊酯与叠氮化钠摩尔比为1:1.5~3;
2)、用甲醇将中间体I溶解,以金属钯为催化剂与氢气进行还原反应得到中间体II,反应温度为0~20℃,反应时间为10~12小时;
3)、用甲醇将中间体II溶解,碳酸钾为催化剂,与溴乙酸苄酯反应5~6小时,反应温度40~60℃;所述中间体II与溴乙酸苄酯的摩尔比为:1:1.5~2.5,中间体II与所述碳酸钾的摩尔比为:1:2~3;
4)、用二甲苯将中间体Ⅲ溶解,在140~150℃条件下进行关环反应得到中间体IV,反应时间为5~7小时;
5)、将中间体IV与氨水在20~30℃下反应11~15小时,得到左旋奥拉西坦粗品,所述中间体IV:氨的摩尔比为中间体IV:氨=1:12~15,以氨气甲醇溶液中的氨计,所述氨水的浓度为25-28%;
6)、将左旋奥拉西坦粗品加热溶解于水中,活性炭脱色,过滤除去活性炭,减压浓缩除水,当剩余水量为加入产物重量2~3倍时停止浓缩,0~5℃低温冷却结晶,获得左旋奥拉西坦;
7)、用去离子水将左旋奥拉西坦配制成100~180mg/mL的水溶液,加入相当于左旋奥拉西坦2~3倍物质的量的醋酸溶液,升温至80~95℃保温2~3h,然后加入活性炭脱色,过滤,滤液用质量浓度为10~20%的氢氧化钠溶液调pH至5~6,抽滤,干燥既得;所述醋酸溶液的质量浓度为80~90%;所述活性炭用量为左旋奥拉西坦重量的0.01~0.02倍。
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