[发明专利]用于杀伤癌细胞的几种化合物

说明书

技术领域

本发明涉及与抗癌相关的药物化学与生物学领域，具体涉及对癌细胞有杀伤作用的含苯环结构的多种化合物，本发明还公开了其作用机制和化合物的活性基团，以及它们在制备抗癌药物中的应用。

背景技术

目前，癌症已成为危害我国居民健康的最大的罪魁祸首，严重威胁着人类的健康。我国癌症患者人数已超过750万，每年约有130万人死于癌症。最近，我国科学和技术发展规划纲要已将恶性肿瘤的相关研究列为公共卫生与重要疾病防治的关键科学问题。临床上用于治疗肿瘤的方法有外科手术法、化学药物治疗、放射性治疗。其中，化学治疗法是目前肿瘤治疗最广泛使用的方法，在失去手术机会的晚期肿瘤患者中，化疗为其主要治疗手段；在合并有高危因素的手术患者术后，术后辅助化疗也已被证实可以降低术后肿瘤复发率；在乳腺癌等多种肿瘤中，术前新辅助化疗的地位也日益得到重视。

自20世纪40年代盐酸氮芥用于治疗淋巴癌以来，抗肿瘤药物的发展迄今为止已有70余年的历史，相继研发出一系列以天然药物为母体的新药，毒副作用减少，显效率增高，肿瘤患者的存活时间和生活质量得到明显改善。近20余年来FDA先后批准40多个抗肿瘤新药上市，其中紫杉醇、喜树碱、长春碱等是20世纪发现的最令世人瞩目、极具代表性的抗肿瘤天然活性成分，以它们为母体开发出的10多个高效抗肿瘤新药在临床上均取得了很好的疗效。但目前只有较少的肿瘤可以通过化疗得到治愈；化疗药物对正常组织的毒性使得化疗的剂量和疗程受到限制；多周期化疗后细胞耐药性的出现也使得化疗药物的疗效难以长期得到保证。因此，新型抗肿瘤药物的研究不仅是肿瘤治疗的迫切需要，而且对我国医药产业和社会发展有重要意义。

微管是存在于几乎所有的真核细胞中的细胞骨架成分，是由α和β微管蛋白组装成的一种中空管状结构。作为真核细胞中极为重要的骨架组分，微管在细胞内参与了细胞内信号转导、细胞内的物质运输、细胞分裂和维持细胞形态等多种生理功能。微管最重要的作用之一是在细胞分裂期聚合形成纺锤体，牵引染色体进入两个子细胞中。因此，为阻止肿瘤细胞的过度分裂增殖，微管抑制剂成为一类重要的抗肿瘤治疗药物，如抑制微管装配的秋水仙碱(colchicine)、鬼臼毒素podophyllotoxin)或抑制微管解聚的紫杉醇(taxol)、长春碱(vinblastine)等。

以微管为靶点的抗肿瘤药物就是利用其动力学特性，或促进其解聚或抑制其聚合，从而达到直接影响细胞的有丝分裂，影响细胞的诸多正常生理功能，使细胞分裂停止于M期。研究表明微管蛋白上存在多个抑制剂结合位点，分别是紫杉醇位点、长春新碱位点和秋水仙碱位点。尽管紫杉醇和长春新碱是较为有效的抗有丝分裂剂，但是它们具有毒性较高、生物利用度较差、合成复杂、容易产生耐药性等缺点，而且两者的使用会逐渐导致药效降低和多药耐药增加的恶性循环。和其他抗肿瘤药物一样，难以耐受的副作用及用药后耐药性的出现限制了微管蛋白抑制剂的临床使用。因此，开发新型的具有更强活性、副作用小、对多药耐药肿瘤细胞也有效的新型微管蛋白抑制剂具有很大的应用前景。

由于秋水仙碱位点空腔体积较小且相应抑制剂的结构较为简单，因而近年来关于其抑制剂的研究也备受关注。最近研究表明，作用于秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂不但具有抗有丝分裂的能力，还可以通过对非正常脉管系统微管蛋白进行解体来阻断肿瘤区域的血液供应，使肿瘤细胞因营养缺乏而凋亡。秋水仙碱位点抑制剂作为一类重要的抑制微管蛋白聚合的微管蛋白抑制剂，高活性且低毒性的小分子抑制剂不断涌现出来。

本发明公开了能有效杀伤癌细胞的新型微管蛋白抑制剂，这些抑制剂能高效结合微管蛋白，从而诱导细胞凋亡，最终达到杀伤肿瘤细胞的效果。这些抑制剂可制备成细胞毒类的抗癌药物。

发明内容

本发明的目的在于提供四类新的具有药用价值的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的化合物，其杀伤癌细胞的作用，可用于制备新型的抗癌药物。

本发明的目的还在于提供具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的化合物的药理作用方式，其结合微管蛋白，诱导细胞凋亡。

本发明的另一个目的在于提供一种含有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的化合物作为有效成分的药物制剂。

详细发明内容如下：

本发明合成了一种式(I)化合物：