[发明专利]一种脑靶向尼莫地平纳米混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种脑靶向尼莫地平纳米混悬剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

尼莫地平为第二代1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，于80年代由德国拜耳公司合成。分子式为 C₂₁H₂₆N₂O₇，分子量为418.45。该药极难溶于水，脂溶性很强。其药理作用在于尼莫地平能有效调节细胞 内钙离子的水平，在脑缺血(即钙离子超载)情况下能抑制细胞外钙离子内流，使细胞保持正常的生理功 能。体内实验研究表明，尼莫地平能选择性的作用于脑血管，能显著扩张脑血管，改善脑缺血后再灌注， 预防脑缺血后血管痉挛。因此尼莫地平是扩张脑血管作用和抗脑血管痉挛作用最强的钙通道拮抗剂。

临床上主要应用于治疗缺血性脑血管疾病、蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛、突发性耳聋、偏头痛 等症。此外，尼莫地平对中枢神经系统的保护作用已有不少的研究报道，如有促进记忆的作用，能用于防 治老年性痴呆症(AD)。

尼莫地平临床应用广泛，但其为水难溶性药物，溶解度小和较强的肝首过作用使其口服生物利用度很 低(仅为2.7％～27.9％)，且其生物半衰期(0.5～1h)短，需频繁用药，不仅使用不方便，而且可使血药 浓度出现“峰谷”现象，引起毒副作用。因此提高尼莫地平的溶出度，制备具有较高生物利用度的尼莫地 平制剂具有一定的临床意义。

纳米混悬剂系采用少量表面活性剂稳定纯药物粒子所形成的一种亚微米胶体分散体系。纳米混悬剂药 物颗粒粒径小于1μm，多数在150～800nm范围内，药物的相对表面积大，大大提高了药物的溶出速率， 有效解决了药物溶解度低的问题。而且，纳米混悬剂中表面活性剂的含量较少，大大降低了注射给药时表 面活性剂所造成的刺激性和毒副作用。与纳米载体药物相比，纳米混悬剂具有以下特点：(1)可改变药物 的晶型，增加药物中无定型态晶型的比例或完全转换成无定型态，提高药物的溶解度。(2)不受包封率的 制约，药物剂量调整范围宽。由于将药物直接纳米化，无需借助载体材料，因此不存在包封率及载药量的 障碍，容易满足临床需求，大剂量药物(治疗剂量＞500mg)亦可制备成纳米制剂。(3)剂型多样化，纳米 混悬液通过喷雾干燥、冷冻干燥或流化床干燥可进一步固化，制备成片剂、胶囊等固体制剂或冻干粉等注 射剂型。(4)纳米粒径精确可控，粒径大小是纳米制剂的重要参数，由于药物自身纳米化，实测的粒径即 为药物粒子的粒径，可真实反映纳米化药物的粒子大小。(5)制备方法具有通用性，操作简单，易于工业 化大生产，常规设备如高压均质机、高压微射流或湿磨机均可以制备纳米混悬剂药物，其制备工艺简单， 适合于大工业生产。

泊洛沙姆和吐温能选择性地吸附血浆蛋白(尤其是载脂蛋白B、E和A-1)，使纳米混悬剂具有低密度 脂蛋白(LDL)的特征，进而与脑微血管内皮细胞(BMEC)上的低密度脂蛋白受体(LDL-R)相互作用， 最终被BBB内皮细胞内吞或跨细胞转运而穿越BBB进入脑部。此外，在受体介导的药物跨越BBB的过 程中，紧密连接的暂时性开放或P-gp外排的抑制可能同时发生，具有协同作用，提高在脑内的积累量。本 研究以泊洛沙姆188和吐温80作稳定剂和靶向载体，提高药物生物利用度的同时达到靶向，用药量减少 而疗效增强。

发明内容

本发明针对尼莫地平溶解度低，生物利用度差，药物的生物半衰期较短，需要频繁给药，而且肝脏首 过效应严重等问题，设计了一种脑靶向材料稳定的尼莫地平纳米混悬剂，利用泊洛沙姆与吐温联合将药物 运送到脑部，实现靶向给药。

本发明提供了以泊洛沙姆188联合吐温80为靶向材料的尼莫地平纳米混悬剂及其制备方法，具体制 备过程是：

(1)将药物溶解于有机溶剂中，磁力搅拌至完全溶解。

(2)将靶向稳定剂溶解于水中，磁力搅拌至完全溶解。

(3)在冰浴超声条件下，采用注射器药物溶液缓慢注入到含稳定剂的水溶液中，超声一定时间。

(4)45℃旋转蒸发去除有机溶剂，得到粗纳米混悬剂。

(5)将上述样品在冰浴条件下，采用高压均质法处理，即得尼莫地平脑靶向纳米混悬剂。

其中，步骤(1)中药物为尼莫地平，但不局限于此，药物还可以是可用于治疗脑瘤、脑炎等脑部疾 病的其他药物。