[发明专利]一种左旋奥拉西坦晶型I的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及左旋奥拉西坦，具体涉及一种左旋奥拉西坦晶型I的制备方法。

背景技术

左旋奥拉西坦(Oxiracetam)为新一代脑代谢改善药，吡咯烷酮类(环GABOB)衍生物，吡拉西坦类似物，可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等具有良好疗效。适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。左旋奥拉西坦由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市，对记忆尤其是思维的集中比吡拉西坦更好，且毒性较小，研究表明其左旋体的疗效更好，左旋奥拉西坦结构如下：

为有效将左旋奥拉西坦开发成药品，需要一种具有易于制造并且可接受的化学和物理稳定性的固态形式，以促进其加工与流通储存。对于增强化合物的纯度和稳定性而言，结晶固体形态一般优于非晶型形态。目前公开的左旋奥拉西坦晶型有I、II、III三种晶型，其中晶型I具有较好的稳定性。CN102249975A公开了一种左旋奥拉西坦晶型I及其制备方法，左旋奥拉西坦经过水与丙酮二次结晶后制得晶型I，该晶型在12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度的2θ角下有特征峰，依照该专利的制备方法得到的左旋奥拉西坦I，晶型纯度(化学纯度)99.3％，但是其光学纯度在98-99％左右。为了满足医药工业的需要，需要开发一种制备更高光学纯度左旋奥拉西坦I的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种左旋奥拉西坦晶型I的制备方法，该方法制备工艺简单，制得的产品手性纯度高。

本发明所涉及的技术方案如下：

一种左旋奥拉西坦晶型I的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：

将左旋奥拉西坦加入到有机溶剂中，加入比例为15～20mg/mL制成混悬液，加盖密封，室温搅拌18～36h，过滤，滤液静置挥发培养单晶；所述有机溶剂为环己烷、乙酸乙酯或正丙醇。

本发明制备得到的左旋奥拉西坦晶型I在衍射角度2θ为12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度处有衍射峰，与CN102249975A披露的晶型一致。

本发明选择特定的溶剂，以特定比例配置成左旋奥拉西坦混悬液，在室温条件下，制备得到左旋奥拉西坦晶型I，生产条件温和，大大的降低了成本，适合工业化生产。

为了进一步提高本发明的纯度，本发明原料左旋奥拉西坦的纯度大于99.5％。

为了保证原料的纯度，可以通过以下方法先制得左旋奥拉西坦，然后通过混悬法在特定的条件下制得左旋奥拉西坦晶型I，具体反应路线为：

；操作步骤为：

1)、先用异丙醇将S-4-氯-3-羟基丁酸异丙酯溶解，然后在80～90℃下加入叠氮化钠反应3～4小时得到中间体I，其中S-4-氯-3-羟基丁酸异丙酯与叠氮化钠摩尔比为1：2～3；

2)用甲醇将中间体I溶解，以金属钯为催化剂与氢气进行还原反应得到中间体II，反应温度为0～20℃，反应时间为10～12小时；

3)用甲醇将中间体II溶解，碳酸钾为催化剂，与溴乙酸苄酯反应5～6小时，反应温度40～60℃；所述中间体II与溴乙酸苄酯的摩尔比为：1:1.5～2.5，中间体II与所述碳酸钾的摩尔比为：1:2～3；

4)用甲苯将中间体Ⅲ溶解，在110～120℃条件下进行关环反应得到中间体IV，反应时间为6～7小时；

5)将中间体IV与氨水在20～30℃下反应11～15小时，得到左旋奥拉西坦粗品，所述中间体IV：氨的摩尔比为中间体IV：氨＝1：12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计，所述氨水的浓度为25-28％；