[发明专利]磷酸胆碱偶联物和相应抗体

说明书

本申请是基于申请日为2005年4月15日，优先权日为2004年4月15日，申请号为 200580019701.9，发明名称为：“磷酸胆碱偶联物和相应抗体”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及动脉粥样硬化和缺血性心血管疾病的治疗和风险评估领域。

背景技术

动脉粥样硬化是一种慢性疾病，引起大动脉和中等大小动脉的最内层(内膜)增 厚。它使血流缓慢，并可以在由受感染血管供血的器官中引起缺血和组织破坏。动脉粥样硬 化是导致心肌梗塞等心血管疾病、中风和外周动脉疾病的主要原因。它是西方国家的主要 死因，预计不出二十年，将成为全球最主要的死亡原因。

这种疾病始于血管的细胞外基质中积累脂蛋白，主要是低密度脂蛋白(LDL)。这些 LDL颗粒聚集并发生氧化。氧化后的LDL具有促炎特性和毒性，引起血管损伤。动脉粥样硬化 在很多方面代表了对这种损伤的一种反应，包括炎症和纤维变性。

1989年，Palinski及其同事鉴定出人体内抗氧化型LDL的循环自身抗体。这一发现 提示，动脉粥样硬化可能是由抗氧化型脂蛋白的免疫反应引起的自身免疫病。同一时期，多 个实验室开始寻找抗氧化型LDL抗体滴度与心血管疾病之间的关系。但这些研究没有得出 明确的结论。目前已经有针对氧化型LDL表面众多不同表位的多种抗体，但这些表位的结构 尚不清楚。因此，术语"氧化型LDL抗体"是指多种不同抗体的未知混合物，而不是指一种特 殊的抗体。

众所周知，动脉硬化病灶存在持续炎症，其特征是免疫活性细胞被活化，产生炎性 细胞因子。已经确认的风险因素，例如高血压、血脂、糖尿病和吸烟都很可能促进这种炎症 反应，但这种现象的发生机制尚不明确，存在多种互不相干的排他性可能性。已经有人提出 多种可以引起该免疫反应的自身抗原，包括氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)和热休克蛋白 (HSP)^2,3。有关免疫反应在动脉粥样硬化中的作用的现有信息提示一种复杂的关系。其中一 种情况是，在动物模型中进行免疫接种，以便影响动脉粥样化的形成。当使用HSP时，动脉粥 样硬化增加，当以oxLDL作为抗原时，动脉粥样硬化减少^4,5。

aOxLDL在人类疾病中的作用似乎比较复杂。此前有人证实，aOxLDL在健康对照人 群中的水平高于临界高血压(borderlinehypertension，一种早期心血管疾病⁶)人群。近 期研究与该发现是一致的^7,8。另一方面，有多位研究者报道，aOxLDL在人类心血管疾病 (CVD)中升高，尤其是在晚期疾病中^2,3,9,10。实例之一是系统性红斑狼疮(SLE)以及与CVD极 高风险有关的自身免疫病。有CVD病史的SLE-患者aOxLDL水平明显升高¹¹。这些在某种程度 上相互矛盾的结果可能主要是由于：LDL-氧化的不同方法和状态在抗原性方面产生差异。 疾病阶段和风险系数变化谱都倾向于与抗体水平相关。

氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)本身具有多种促炎特性，包括活化T细胞^12,13，单核细 胞/巨噬细胞和内皮细胞^14-16。OxLDL还在来自动脉粥样硬化病灶的免疫活性细胞中促进炎 症¹⁷。但要注意，oxLDL也可以缓解急性炎症反应，并替代促进更低级的慢性炎症，这在动脉 粥样硬化中可见¹⁸。有趣的是，oxLDL的多种生物学活性是由oxLDL中的血小板活化因子 (PAF)-样脂质引起的^19-21。

磷酸胆碱(phosphorylcholine,PC)不仅是血小板活化因子PAF(它在与PAF-受体 相互作用时是必需的)等炎症性磷脂和oxLDL中的主要成分，还可以作为肺炎链球菌 (S.Pneumoniae)等多种细菌的免疫原成分²²。而且，PC由凋亡细胞表达^2,23。