[发明专利]制备左旋奥拉西坦晶型III的方法

说明书

技术领域

本发明涉及左旋奥拉西坦，具体涉及一种左旋奥拉西坦晶型III的制备方法。

背景技术

奥拉西坦(Oxiracetam)是吡咯烷酮类(环GABOB)衍生物，吡拉西坦类似物，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代脑代谢改善药，可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等具有良好疗效。研究表明其左旋体的疗效更好，左旋奥拉西坦结构如下：

为有效将左旋奥拉西坦开发成药品，需要一种具有易于制造并且可接受的化学和物理稳定性的固态形式，以促进其加工与流通储存。对于增强化合物的纯度和稳定性而言，结晶固体形态一般优于非晶型形态。目前公开的左旋奥拉西坦晶型有I、II、III三种晶型，其中晶型III具有较好的稳定性。CN103553998A公开了一种左旋奥拉西坦晶型III，该晶型在衍射角度2θ为10.54、13.70、14.44、15.60、17.12、18.88、19.24、20.66、20.84、21.18、21.82、22.94、23.24、24.88、27.20、27.48、28.24、30.46、30.80、31.52、32.00、32.34、32.90、33.20、34.40、34.62、37.30、37.50、38.28、38.96、40.02度处有衍射峰，其采用仲丁醇在-19℃冷冻制得；CN103553998A公开了一种左旋奥拉西坦晶型III的制备方法，将左旋奥拉西坦配制成特殊浓度的水溶液，通过冷冻干燥制得；以上两种方式制备左旋奥拉西坦晶型III都需要在极低的温度下进行，需要大型冷冻设备，从而大大限制了左旋奥拉西坦晶型III的制备。

发明内容

本发明的目的为提供一种左旋奥拉西坦晶型III的制备方法，该方法在常温下既能实现，适合工业化生产。

一种左旋奥拉西坦晶型III的制备方法，将左旋奥拉西坦加入到二氧六环中，加入比例为15～20mg/mL制成混悬液，加盖密封，室温搅拌18～36h，过滤，滤液静置挥发培养单晶。

本发明制备得到的左旋奥拉西坦晶型III在衍射角度2θ为10.54、13.70、14.44、15.60、17.12、18.88、19.24、20.66、20.84、21.18、21.82、22.94、23.24、24.88、27.20、27.48、28.24、30.46、30.80、31.52、32.00、32.34、32.90、33.20、34.40、34.62、37.30、37.50、38.28、38.96、40.02度处有衍射峰，与CN103553997A披露的晶型一致。

本发明选择特定的溶剂，以特定比例配置成左旋奥拉西坦混悬液，在室温条件下，制备得到左旋奥拉西坦晶型III，生产条件温和，大大的降低了成本，适合工业化生产。

为了保证上述左旋奥拉西坦晶型III的收率与纯度，优选左旋奥拉西坦的纯度为99.5％以上。

为了进一步提高上述左旋奥拉西坦晶型III的收率与纯度，优选以下方式制备。

一种左旋奥拉西坦晶型III的制备方法，其特征在于，采用以下反应路线制得左旋奥拉西坦，然后用混悬法培养晶型III；

采用以下步骤：

1)、先用甲醇将S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶解，然后在40～60℃下加入

叠氮化钠反应4～6小时得到中间体I，其中S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与叠

氮化钠摩尔比为1：1～2；

2)用DMSO将中间体I溶解，以金属钯为催化剂与氢气进行还原反应得到中间体II，反应温度为40～50℃，反应时间为6～8小时；

3)用DMSO将中间体II溶解，碳酸钾为催化剂，与溴乙酸叔丁酯反应6～8小时，反应温度为40～60℃；所述中间体II与溴乙酸叔丁酯的摩尔比为：1:1～2，中间体II与所述碳酸钾的摩尔比为：1:2～3；

4)用叔丁醇将中间体Ⅲ溶解，在80～100℃条件下进行关环反应得到中间体IV，反应时间为7～9小时；

5)将中间体IV与氨水在20～30℃下反应10～15小时，得到左旋奥拉西坦粗品，所述中间体IV：氨的摩尔比为中间体IV：氨＝1：12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计，所述氨水的浓度为25-28％；