[发明专利]研磨制备左旋奥拉西坦晶型I的方法

权利要求书

1.一种研磨制备左旋奥拉西坦晶型I的方法，其特征在于，采用以下步骤：

将左旋奥拉西坦置于球磨罐中，加入有机溶剂甲醇或正丁醇，采用10HZ～30HZ的频率研磨30～60min，得到左旋奥拉西坦晶型I；所述有机溶剂的用量为10～30μL有机溶剂/100mg左旋奥拉西坦；所述左旋奥拉西坦晶型I在衍射角度2θ为12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度处有衍射峰。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述左旋奥拉西坦纯度大于99.5％。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：先按照以下路线制得左旋奥拉西坦，然后通过研磨法制备左旋奥拉西坦晶型I；路线为：

；

操作步骤为：

1)、先用环己醇将S-4-氯-3-羟基丁酸环戊酯溶解，然后加入叠氮化钠在150～170℃下反应1～2小时得到中间体I，其中S-4-氯-3-羟基丁酸环戊酯与叠氮化钠摩尔比为1：1.5～3；

2)、用甲醇将中间体I溶解，以金属钯为催化剂与氢气进行还原反应得到中间体II，反应温度为0～20℃，反应时间为10～12小时；

3)、用甲醇将中间体II溶解，碳酸钾为催化剂，与溴乙酸苄酯反应5～6小时，反应温度40～60℃；所述中间体II与溴乙酸苄酯的摩尔比为：1:1.5～2.5，中间体II与所述碳酸钾的摩尔比为：1:2～3；

4)、用二甲苯将中间体Ⅲ溶解，在140～150℃条件下进行关环反应得到中间体IV，反应时间为5～7小时；

5)、将中间体IV与氨水在20～30℃下反应11～15小时，得到左旋奥拉西坦粗品，所述中间体IV：氨的摩尔比为中间体IV：氨＝1：12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计，所述氨水的浓度为25-28％；

6)、将左旋奥拉西坦粗品加热溶解于水中，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，获得左旋奥拉西坦；

7)、将步骤6)制得的左旋奥拉西坦置于球磨罐中，加入正丁醇，采用20HZ～30HZ的频率研磨30～40min，得到左旋奥拉西坦晶型I；所述有机溶剂的用量为10～30μL有机溶剂/100mg左旋奥拉西坦。