[发明专利]苏沃雷生中间体化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种苏沃雷生合成工艺及用于制备苏沃雷生的新化合物式II、III、IV、V或其盐以及中间体制备方法。该制备方法经过手性起始物合成得到手性化合物II、III、IV、V，可将其用于苏沃雷生的合成，具有操作简单，成本低廉，反应条件温和，后处理简单、易纯化，收率高，ee值高，易于工业化的优点。其中R代表苄基、烯丙基、1‑苯基乙基或C2‑C6任意取代的苄基如4‑甲氧基苄基、4‑硝基苄基、2‑甲基苄基、4‑氯苄基、3‑氟苄基。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，提供了一种苏沃雷生合成工艺及用于制备苏沃雷生的新化合物式II、III、IV、V或其盐以及中间体制备方法。

背景技术

Orexins(食欲素)是一种神经多肽，与睡眠-觉醒周期的调控有关，在保持人觉醒方面起重要作用。Suvorexant(苏沃雷生)是一种Orexins(食欲素)受体拮抗剂，该药物通过阻断Orexins(食欲素)传递讯息，而达到改善患者睡眠的效果。2014.08.13，美国食品及药物管理局(FDA)批准默克新型失眠药suvorexant(商品名Belsomra)上市。

以下文献报道了该化合物的合成路线：

(1)US2008/132490报道的合成路线如下：

(2)Org.Process Res.Dev.2011,15,367-375报道的合成路线如下：

(3)WO2012148553和J.Am.Chem.Soc.2011,133,8362-8371报道的合成路线如下：

上述三条路线存在以下缺点：起始原料使用到剧毒化合物甲基乙烯基酮，甲基乙烯基酮对眼睛、皮肤、粘膜及上呼吸道有强烈刺激性，在使用时不易操作；其中路线一在制备过程中，需要用到手性柱拆分，不适合工业化大生产，且路线整体收率低下；路线二需要用到手性拆分试剂，该过程收率偏低，造成物料大量浪费，成本升高；路线三采用重金属钌催化不对称还原胺化，成本较高且对环境不友好。

(4)WO2015008218报道具体使用N-Boc N’-苄基乙二胺为原料，制备苏沃雷生：

该路线制备过程使用到DBU、乙烯酮、三聚氯氰、Cu(OAc)₂等试剂，另外，其中使用到(+)2,3-二苯甲酰-D-酒石酸拆分，但是没有公开ee值，整个工艺路线较长、反应操作较繁琐，且一般拆分剂拆分，并不是动力学拆分，原子利用率也不会高，造成路线成本增加，不利于商业化生产。

具体反应式如下：

由此可见，开发新的苏沃雷生及其中间体化合物的合成方法，以克服现有技术的缺陷，具有十分重要的意义。

发明内容

本发明涉及一种苏沃雷生合成工艺及用于制备苏沃雷生的新化合物式II、III、IV、V或其盐以及中间体制备方法。

总的合成路线如下：

实验路线：式I化合物与Boc保护的氨基酸在碱性条件下经缩合剂作用得到式II化合物，式II化合物在酸性条件下脱去叔丁氧羰基，再于碱性条件下关环生成式III化合物，式III化合物经氢化还原得到式IV化合物，式IV化合物与2,5-二氯苯并恶唑在碱性条件下反应得到式V化合物，式V化合物在催化剂作用下脱去R基团得到式VI化合物，式VI化合物在碱性条件下经缩合剂作用与5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸反应得到苏沃雷生。

具体优选的的技术方案如下：

本发明提供一种式II化合物的制备方法，包括如下步骤：