[发明专利]一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法及其药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法及其药物制剂。

背景技术

头孢唑林钠，化学名称为：(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式：C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃，分子量：476.48，CAS登记号：27164-46-1，其化学结构式：

头孢唑林钠是目前临床上应用较广泛的半合成头孢菌素抗生素，是一种广谱抗生素。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，本品对其它革兰阳性球菌均有良好的抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。头孢唑林钠对革兰氏阴性杆菌的抗菌作用是常见的第一代头孢菌素中最强的一个，对革兰氏阳性菌的作用更强于绝大多数第二、第三代头孢菌素，因此，它也是国际国内临床医学界治疗革兰氏阳性菌感染的首选主导型抗生素。头孢唑林钠自1971年在日本首次上市后，在临床上得到了广泛的应用。随着人们群众生活水平和国产化生产水平的提高，近年来头孢唑林钠的需求量不断增加。

在现有生产技术中，头孢唑林钠的制备主要由头孢唑林酸在水中用含钠碱中和，然后加入与水互溶的有机溶剂乙醇、丙酮等析晶得到。如万平等在“头孢唑啉钠和头孢哌酮钠结晶的制备”(现代食品与药品杂志，2006，6(16)，p44-45.)中采用碳酸氢钠固体，调温至25～30℃后加入丙酮进行析晶的方法。专利CN03123813.0：胡昌勤等在“一种具有螯合结晶水合物的头孢菌素及其制备方法”中先将头孢唑啉悬浮在蒸馏水中，在20℃下搅拌至pH7.0左右，室温下加入溶剂如异丙醇、丙酮等析晶的方法制备头孢唑啉钠。专利EP273156:Bonfanti Glovanni在“Method for producing pure crystallineproducts.”中合成出来的头孢唑林钠在乙醇-水的混合溶剂中进行析晶，降至0℃，析晶4h，过滤，在真空50℃下干燥。成品的残余水分在3.2％。在上述溶剂体系下成盐析晶所得头孢唑啉钠溶剂残留和水分含量均高，减压干燥温度高导致有关物质增多，产品质量降低，采用冻干技术，增加了生产成本，降低了生产效率，因此生产成本居高不下。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法，降低产品含水，溶剂残留，能有效的减少有关物质的增多，避免使用冻干技术，提高生产效率。

为实现上述目的，本发明提供了一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法，包括以下步骤：

(1)碳酸二甲酯中加入三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，搅拌中加入2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、7-ACA反应，反应完毕后加入二甲基甲酰胺，滴加盐酸，调温至25-35℃反应60分钟，过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得TDA粗品；

(2)通过二氯甲烷、四氮唑乙酸、三乙胺、特戊酰氯制备混合酸酐；

(3)二氯甲烷溶剂中加入TDA粗品，降温滴加四甲基胍，再滴加混合酸酐反应，经萃取结晶步骤后晶体纯化精制。

进一步地，所述纯化精制步骤包括：

(4)将所述晶体常温下溶解在乙腈中，用氢氧化钠溶液调至PH≈7，降温至-5～-15℃，萃取分层，乙腈层用无水硫酸钠干燥，乙腈母液含水降至2％以下，滤液精密过滤；

(5)过滤母液，高真空减压蒸馏出部分乙腈至有产品析出，降温至0～5℃，过滤，干燥。

优选地，所述7-ACA与所述二甲基甲酰胺的质量体积比为1:5。

优选地，所述盐酸滴加至溶液pH为2～3。

为了抑制头孢唑啉钠水解，和萃取时产生乳化，优选地，所述步骤(4)中，所述晶体溶解在乙腈中后，用氢氧化钠溶液调至PH≈7。

本发明还提供了一种包含上述方法制得的头孢唑啉钠的制剂，所述制剂为无菌粉针剂。

本发明具有以下有益效果：

(1)制备得到的TDA未经处理直接参与与酸酐反应，水解时常出现乳化现象，分层困难，且易造成头孢唑啉钠澄明度不合格等问题，通过对制得的TDA进行溶剂化作用并提纯后，后续反应稳定，产品质量得到了很大提高。