[发明专利]一种键合型手性氨基醇聚合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于手性拆分的手性高分子材料及其制备方法和应用，具体涉及一种含有L-氨基酸(L-亮氨酸、L-苯甘氨酸、L-苯丙氨酸)基团的键合型手性氨基醇聚合物高分子材料，属于功能高分子材料领域。

背景技术

近年来，手性药物占据药物市场的份额越来越大，这类药物分子结构中一般含有一个或多个手性中心，以对映异构体的形式存在。手性在日常生活、生物化学和制药工业中扮演着重要的角色。在活的生物体内，一对对映体常常表现出不同的药效、毒理特性。现在普遍认为，有时两个对映体的药理作用是相加的，但更多的情况是一种对映体有活性(活性异构体)，而另一种没有活性或活性很低(低活性异构体)，甚至有较大的毒性或两种对映体的药效完全相反。因此为了提高人类用手性药物的安全性，研究新的手性拆分技术，开发新的手性拆分材料已经成为当今世界新药研发的关键领域。

目前，大约有100多种手性识别材料已获得商品化，并且，由聚合得到的手性材料已被广泛地应用于手性对映异构体的识别。根据来源不同，高分子手性识别材料可以分为四类：第一类是自然存在的聚合物和它们的衍生物；第二类是利用手性单体人工合成聚合物；第三类是人工通过不对称合成方法合成单手螺旋高分子化合物；最后一类是单体和模板聚合成的分子印迹聚合物。相对于键合在基质表面上小分子而言，增加手性聚合物识别器在基质表面的量比较容易。因此合成的聚合物材料具有更高的样品承载能力，手性高分子聚合物(蛋白质分子除外)似乎是最适合制备的分离材料。由于高分子手性识别材料具有丰富的化学结构、便于手性识别的化学修饰、具有获得高手性识别性能的可能性，所以手性高分子聚合物的合成极具有吸引力。

近年来，光学活性聚合物由于其具有独特的分子识别、不对称催化特性、光学拆分外消旋体的功能引起了广泛的关注。手性单体的聚合作用是用来合成光学活性聚合物的常用方法之一。有关合成的光学活性聚合物作为色谱拆分外消旋体的吸附剂的报道已经有很多，用天然存在或者合成的聚合物作为柱色谱的光学活性吸附剂已经成功的拆分了很多外消旋体。这类聚合物大部分都是通过下面两种方法来合成的。第一种方法是将光学活性基团引入到光学非活性的聚合物载体(聚苯乙烯，聚丙烯酰氯等)或不溶的基体上；第二种方法是光学活性单体与一些相应的交联剂的自由基共聚反应。

在制药工业中，侧链部分带有手性氨基酸的手性聚合物作为手性固定相广泛地应用于药物的手性拆分。氨基酸及其衍生物不仅具有特性稳定、易得廉价及易于制备等优点,而且该类化合物结构多样性,可与底物分子形成氢键、π-π电子作用和疏水作用等不同分子间作用力,有利于以此类化合物为手性源合成的材料对多种底物分子进行识别/拆分,从而使该类手性材料具有一定通用性。天然存在的氨基酸大多是L-氨基酸，在制药与食品领域具有重要的作用，特别是L-亮氨酸。L-亮氨酸是生物体内的一种必需氨基酸。L-亮氨酸由于其叔丁基结构使其具有很强的疏水性，并且在形成α-螺旋结构与多肽和蛋白质稳定性中起着重要的作用。

结构中有L-氨基酸的光学活性单体通过自由基聚合反应来合成手性聚合物的报道，在很久以前就存在。最早进行研究的是1974年Blaschke等(文献1.Blaschke G.Chem Ber，1974,107(1):237-252.)合成了具有光学活性侧基的聚丙烯酰胺，该聚合物对扁桃酸显示了很高的手性识别能力。

光学活性聚合物在手性对映体制备与分离方面显示了巨大的优势，具有非常广阔的应用前景。目前，许多已商品化的氨基酸衍生物手性固定相是采用物理涂覆的方法将氨基酸衍生物固定在色谱基质上，这样会造成手性选择剂流失的问题，在实际应用中流动相组分受到较大的限制。这一缺点，也导致了有些溶解度非常低的甚至不溶的对映体在手性拆分中的局限性。采用化学键合的方法将手性选择剂通过化学键键合在基质表面可以弥补手性选择剂的流失，但是鲜有报道。Okamoto等(文献2.Okamoto Y,Suzuki K,Ohta K，Hatada K，Yuki H.J Am Chem Soc,1979,101(16):4763-4765.)通过不对称阴离子聚合反应在以正丁基锂和(-)-金雀花碱(Sp)形成的络合物作为手性催化剂的条件下合成了第一个光学活性仅来自于主链螺旋结构的乙烯基类聚合物-聚甲基丙烯酸三苯甲酯(PTrMA),成功应用于HPLC手性固定相，使得很多的对映体得以分离。然而，聚甲基丙烯酸酯的酯键在甲醇溶剂中容易裂开，尤其是在酸性条件下，这使得它很难被研究或长时间的使用其聚合物。