[发明专利]一种合成4-(2-氧代哌啶-1-基)芳基羧酸乙酯类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成中的内酰胺化反应技术领域，具体涉及一种4-(2-氧代哌啶-1-基)芳基羧酸乙酯类化合物的合成新方法。

背景技术

本发明所合成的4-(2-氧代哌啶-1-基)芳基羧酸乙酯类化合物可作为合成一种口服的选择性活化X因子抑制剂的中间体。该药物用于预防血栓，是第三个上市的新一代口服抗凝剂，其拥有“同类最佳”的临床试验结果，且降低大出血风险的效果十分显著，安全性和有效性均超出同类药物。介于此，该4-(2-氧代哌啶-1-基)芳基羧酸乙酯类化合物具有广阔的市场前景和很大的应用价值。之前也有很多方法合成该类化合物，例如文献WO2007001385A中提到的反应体系为三氟乙酸/原甲酸三乙酯，NMP，NaOEt在EtOH中，该反应用到的试剂种类较多，体系较为复杂，特别是用到除水体系三氟乙酸/原甲酸三乙酯。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成4-(2-氧代哌啶-1-基)芳基羧酸乙酯类化合物的新方法。本发明是在强碱氢化钠条件下氮负离子进攻氯取代的碳原子，发生内酰胺化关环得到产物。

本发明所述的合成4-(2-氧代哌啶-1-基)芳基羧酸乙酯类化合物的方法，是以4-(5-氯戊酰胺基)芳基羧酸乙酯类化合物(式A)为反应原料，四氢呋喃和二氯甲烷作混合溶剂，在强碱氢化钠作用下发生内酰胺化反应得到产物4-(2-氧代哌啶-1-基)芳基羧酸乙酯类化合物(式B)。反应式如下：

Ar的结构可以为苯环、单取代苯环、多取代苯环；Het的结构可以为多种杂环，例如：吡咯环、吡啶环、哌啶环等。

在本发明的方法中，因反应原料中包含酯基，在有水条件下极易水解，所以反应要求严格控水，避免过多的水解带来收率损失。反应使用的氢化钠既作为碱又作为除水剂。氢化钠要在氮气或氩气保护下，石油醚洗4-6次，然后油泵抽干备用。

本发明中，所选的溶剂是四氢呋喃和二氯甲烷的混合溶剂，对溶剂的水分要求控制在0.1％以下。

本发明方法中，最好在氮气保护下加料。

由于产物浓缩后呈泡沫状，较难用减压浓缩的方法得到固体产物，所以该步反应选择加溶剂打浆，然后过滤得到较好的固体。

一个具体的步骤是：N₂保护下将洗好的NaH溶解于THF中，低温下滴加溶有起始原料的DCM，滴加完毕，升温搅拌，TLC监控反应，直至起始原料归一化面积小于1.0％，加入冷水淬灭反应，萃取，打浆，过滤，洗涤，烘干。

DCM(v/w)用量相当于起始原料的8-12倍量，THF(v/w)用量相当于起始原料的5-9倍量，NaH所用摩尔量为反应原料摩尔量的3-4倍量，滴加温度为20℃以下，反应温度为20-30℃，猝灭反应的冷水(w/v)用量相当于起始原料的9-15倍量条件下，产物的纯度和收率都很高。

本发明的方法与现有技术相比，具有经济、操作简单，且纯度高，产率高的优点。

具体实施方式

在实施本发明时，氮气保护下加料。在反应过程中，多种因素会影响进程，从而改变结果。所以，要对各因素进行探究，找到一个最佳条件水平。

本发明中所使用的反应原料中包含酯基，在有水条件下极易水解，所以反应要求严格控水，避免过多的水解带来收率损失。而反应中氢化钠既作为碱又作为除水剂，所以在探索最佳条件水平时氢化钠量的控制是尤为重要的。

溶剂的用量对反应结果也有很大的影响。为使反应原料全部溶解，便于内酰胺化反应进行完全，需要对溶剂的用量进行探究。

此外，反应时间也是一个重要的因素；以及反应温度的控制，既要反应时间内原料反应完全，又要防止由于温度偏高发生水解产生水解杂质。

实施例1

称取0.53g起始原料1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(5-氯戊酰胺基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4,c]吡啶-3-羧酸乙酯于单口烧瓶中，加入5.3mlDCM(v/w＝10)，搅拌溶清，另取一干燥的三口烧瓶，N₂保护，称入NaH0.048g(2eq)，加入5.3mlTHF(v/w＝10)，20℃以下搅拌溶解。滴加起始原料的二氯甲烷溶液，温度控制在20℃以下，滴加完毕，升温至30℃搅拌24h，TLC监控反应。加入5ml冷水淬灭反应，萃取，打浆，过滤，洗涤，烘干得白色粉末产物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，收率为80％，纯度为55％。

实施例2