[发明专利]一种治疗肿瘤的增效复方药物

说明书

技术领域

本发明属生物、医药技术领域。涉及抗肿瘤增效药物，具体涉及一种或多种神经酰胺和索拉菲尼组成的治疗肿瘤的增效复方药物。

背景技术

业内公知肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势,严重威胁着人类的健康。据资料显示，在中国由于存在较为严重的乙型肝炎病毒(HBV)感染等致癌风险因素，肝癌的发病率和死亡率态势尤为严峻。肝癌可分为原发性和继发性两大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间叶组织，是我国高发的、危害极大的恶性肿瘤；继发性或称转移性肝癌系指全身多个器官起源的恶性肿瘤侵犯至肝脏，一般多见于胃、胆道、胰腺、结直肠、卵巢、子宫、肺、乳腺等器官恶性肿瘤的肝转移。目前，肝癌的治疗手段主要包括肝移植、肿瘤切除及非切除性局部疗法如肝动脉化疗栓塞等。由于肝癌特别是肝细胞肝癌(HCC)早期易发生转移以及治疗后易复发，因此，系统化疗是临床上亟需的HCC治疗手段。

现有技术公开了索拉菲尼(Sorafenib,式1结构所示)是一种多激酶抑制剂，能靶向抑制多种存在于肿瘤细胞表面和细胞内的激酶，如RAF激酶和多种受体酪氨酸激酶(VEGFR2、3，PDGFR、RET、c-Kit等)，从而抑制肿瘤增殖及肿瘤血管形成，被批准用于治疗肾细胞癌(RCC)及肝细胞癌(HCC)；Sorafinib是近年来第一个在美国等多个国家被批准应用于临床的对HCC有效的系统化疗药物，是HCC分子靶向治疗研究进程中的一座里程碑，而Sorafenib的主要缺点是缓解率低。

式1

研究公开了神经鞘磷脂(sphingolipid)是生物膜脂质类的一个家族，它在调节脂质双分子层的流动性和亚结构域方面发挥着重要作用；神经酰胺(ceramide)作为神经鞘磷脂代谢的核心分子，不仅参与生物膜的构成，而且发挥第二信使分子作用，一系列合成酶或分解酶参与神经酰胺在细胞内的代谢；神经酰胺主要是通过调节磷酸酶和激酶等特异性靶蛋白构成的多种信号传导通路，如AKT、磷脂酶D、蛋白激酶C(PKC)和丝裂原活性蛋白激酶(MAPKs)，介导肿瘤细胞的生长、分化、衰老和凋亡；神经酰胺的生成和累积可能是阻断肿瘤活化和生长的关键机制，因此，通过调节神经酰胺代谢途径的关键酶或模拟神经酰胺(如神经酰胺类似物C2或C6神经酰胺)增加神经酰胺的浓度可以增强药物作用、克服耐药性、保护细胞毒性药物作用下的正常细胞，为治疗恶性肿瘤提供全新的方法。据文献报道，神经酰胺能够诱导肺癌、结肠癌、肝癌等多种肿瘤细胞的凋亡，在肿瘤治疗中起着重要作用(Galadari,S.,et al.,Tumor suppressive functions of ceramide:evidence and mechanisms.Apoptosis,2015.20(5):p.689-711.)。

目前临床实践中，常采用手术、放射和药物等方法治疗肿瘤，其中药物治疗仍是肿瘤治疗的重要手段；由于化疗单一用药使人体对特定药物产生耐药性的几率较大，疗效不甚理想，因此，为了达到更好的治疗效果，常采用多种抗肿瘤药物进行联合化疗，迄今，尚未见有关神经酰胺和索拉菲尼组成的治疗肿瘤的增效复方药物的报道。

发明内容：

本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种新的复方药物及组合药物，尤其是有神经酰胺和索拉菲尼组成的治疗肿瘤的增效复方药物。本发明所述的复方药物其自身无明显细胞毒性或对肿瘤有辅助杀伤作用并且能进一步通过增强凋亡作用加强索拉菲尼对肿瘤细胞的杀伤，增强其疗效，降低副作用。

具体的，本发明提供了一种或多种神经酰胺和索拉菲尼组成的治疗肿瘤的增效复方药物及其药物组合物；

进一步，本发明提供了该增效复方药物及其药物组合物的使用方法，如，本发明的实施例中，所述的神经酰胺和索拉菲尼组成的治疗肿瘤的增效复方药物及其药物组合物采用联合给药或序贯使用治疗肝癌、肾癌、非小细胞肺癌或甲状腺癌等；其中优选治疗肝癌的效果。

本发明中，神经酰胺可以是神经酰胺本身，也可以是神经酰胺的衍生物，如C2-神经酰胺、C6-神经酰胺、C8-神经酰胺，其中最优选C2-神经酰胺。

本发明的复方药物及其药物组合物中，所述的索拉菲尼能靶向性的与肿瘤细胞结合抑制肿瘤细胞增殖，神经酰胺能直接诱导肿瘤细胞凋亡，二者联合用药能增强索拉菲尼肿瘤治疗作用。