[发明专利]一种土霉素发酵液的除菌过滤工艺

说明书

技术领域

本发明涉及医药应用技术领域，尤其涉及一种土霉素发酵液的除菌过滤工艺。

背景技术

在上世纪60～70年代，土霉素曾经在我国抗菌药市场上占据着重要位置，自80年代中后期起，土霉素的市场就开始逐渐下滑，但在国内市场，土霉素除了作为生产强力霉素等的原料外，主要用于畜禽药物以及饲料添加剂，土霉素原料药在市场竞争中的最大优势是价格低廉，因此，多年来它大量用于畜禽药及饲料添加剂。

近年来我国养殖业快速发展，饲料工业已成为我国发展最快的产业之一。由于我国目前仍为发展中国家，市场对产品的价格十分敏感，低价产品的市场销路较好。因此，在众多抗生素品种中，价格最低的土霉素今后将会在我国大量用于畜禽用药及饲料添加剂中，预计这方面的需求会不断增长，进而成为土霉素的主要市场。但目前的生产工艺中还存在许多产品质量的制约因素，致使产品质量不高，比如溶剂残留、去除杂质以及发酵液澄清都是亟待解决的生产工艺技术问题。这些问题不解决就不能与日益增长的市场需求相适应。

另外，以土霉素为原料生产半合成抗生素的市场前景被普遍看好，如多西霉素（强力霉素），就是以土霉素为原料经过多步反应制得的半合成抗生素，其市场价格是土霉素的5～7倍，产品大量出口，主要出口欧洲、东南亚等地，属外向型品种，是土霉素深加工的一个发展方向。目前我国有多西霉素原料药生产批文的企业二十多家，但大部分企业因技术工艺原因未能生产，如果能经济、有效地解决了制约产品质量的工艺问题，会大幅度提高这一产品的国内产能，进而占领更大的国际市场。

还有，以土霉素为原料可以生产的美他环素，其临床效果强于土霉素，且对土霉素的耐药菌株仍较为有效。也有企业将土霉素、增效药甲氧苄啶、维生素B1、维生素B6等组成复方土霉素，能使土霉素疗效增加，还能降低消化道副反应。但同样也需要提高做为原料药的土霉素产品质量，才能降低深加工的生产成本，广泛应用于临床使用。

现有土霉素生产工艺中，在发酵液提纯工艺（除菌过滤环节）中存在一些问题。微生物发酵在土霉素生产过程中具有举足轻重的地位,终产物有效成分都是在发酵中形成。但发酵过程中存在许多制约因素，就发酵液分离而言，原料的预处理中除去蛋白，发酵中及时分离微生物代谢产物，发酵终了后所要求组分从发酵液中的分离、以及其它组分的回收利用，到最后发酵废液的处理，都是发酵过程要解决的问题，其涉及下游细胞回收、发酵液澄清、产品净化、革除有机溶剂的使用、在原有生产工艺中去掉离心机和压缩机的使用等诸多方面。

现有土霉素发酵液提纯工艺（除菌过滤）存在的问题主要有：1、乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂的使用使得成品中的溶剂残留无法去除；2、离心机和减压机浓缩做为化学提纯后的浓缩工艺，不利于溶剂残留和杂质的去除，同时也增加了生产成本；3、目的产物在初始物料中的含量低，初始物料成分相当复杂；4、生物活性物质稳定性差，易失活、降解；5、杂质种类繁多。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于，提供一种分离精度高、工艺简洁、降低成本的土霉素发酵液的除菌过滤工艺。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种土霉素发酵液的除菌过滤工艺，其包括步骤如下：

S1:将土霉素发酵液进行板框粗过滤；

S2:将经过粗过滤的土霉素发酵液进入陶瓷膜超滤设备进行超滤，过滤分离土霉素发酵液中的菌体蛋白和大分子杂质；

S3:进入纳滤设备进行浓缩；

S4:进入结晶罐进行水结晶；

S5:进行后处理。

作为对本发明所述技术方案的一种改进，所述步骤S2中，采用20—200nm分级排列的陶瓷膜超滤设备，在0.1～0.5MPa范围内以2-4m/s的流速，经过各级膜管错流过滤分离土霉素发酵液中的直径大于0.5微米的菌体蛋白和大分子杂质。

作为对本发明所述技术方案的一种改进，所述步骤S4中，在40—55℃的温度条件下进行水结晶。

作为对本发明所述技术方案的一种改进，所述步骤S5中，所得土霉素结晶粉存储以备后续处理，所得清液另接管道进入前端发酵工序套用。

作为对本发明所述技术方案的一种改进，所述陶瓷膜超滤设备占地面积6平方米，高度低于4米；所述纳滤设备占地面积10平方米，高度低于4米；土霉素发酵液的除菌过滤工艺的控制室占地15平方米，高度3.5米。

本发明提供的土霉素发酵液的除菌过滤工艺，分离精度高、工艺简洁、降低成本。

附图说明