[发明专利]7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的制备

说明书

本发明属于头孢菌素类药物中间体合成领域，公开了7‑苯乙酰胺‑3‑氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯（简称GCLE）的制备方法，本发明以青霉素G钾盐为初始原料，首先与对甲氧基苄氯反应，过氧乙酸氧化，制得青霉素亚砜酯，青霉素亚砜酯先与2‑巯基苯并噻唑反应，再与苯亚磺酸作用得开环物，开环物和氯气作用，在甲醇溶剂下，用甲醇钠闭环，得到7‑苯乙酰胺‑3‑氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯，本发明溶剂简单易回收，反应条件温和，操作简便，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯（简称GCLE）的制备方法。

背景技术

7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯（简称GCLE）是重要的抗生素原料，它是重要的半合成抗生素母核之一，是既7-ACA、7-ADCA之后的又一新的母核，以此为先导化合物，可以制得C3位含双键、硫甲基、季铵盐等新一代头孢药物。如头孢克肟、头孢地尼、头孢丙烯、头孢妥仑匹酯、头孢他啶。由于其3位为-CH₂Cl基，而更具活性、更易合成新的头孢菌素。有关7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的制备方法主要有：

一、青霉素亚砜酯的合成：

1、采用青霉素G钾盐为起始原料，先与对甲氧基苄氯酯化（或先用过氧乙酸氧化，再酯化），再经过氧乙酸氧化，生成青霉素亚砜酯。

2、对甲氧基苄氯用对甲氧基苄醇与浓盐酸反应制得。

3、青霉素G钾盐进行酯化反应时，采用DMF，丙酮，乙酸乙酯做溶剂，反应结束后浓缩去除溶剂，用二甲苯溶解，水萃取，去氧化。

4、过氧乙酸氧化后，用水洗涤，再用含水甲醇重结晶，收率90%，含量98%。

二、氮杂丁酮亚磺酸中间体的合成

1、开环（青霉素苯并噻唑酯）

采用二氧六环、甲苯或二氧六环与甲苯的混合溶剂做溶剂，在90~116℃进行开环反应，去除溶剂，用二氯甲烷溶解进行分相，或用含水的乙醇或异丙醇溶解。

2、置换（氮杂丁酮亚磺酸中间体）

采用二氯甲烷溶解，在盐酸和苯亚磺酸钠非均相体系中，进行置换反应。去除二氯甲烷，在含水异丙醇或乙醇中结晶，或直接用含水异丙醇或乙醇溶解后，直接与苯亚磺酸进行置换反应，两步总收率85-95%，含量98%。

三、关于GCLE合成

1、氯化

一般采用二氧六环或乙酸乙酯作溶剂，用次氯酸钠或电解氯化，转化率一般在80%，去除溶剂，用DMF，或甲醇与乙醇的混合溶剂溶解。

2、闭环

在DMF溶液中，用氨水或液氨闭环（加盐酸，终止反应），在水溶液中析出粗品，用甲醇重结晶，含量95-96%，但收率低。在甲醇与乙醇的混合溶剂中闭环，混合溶剂难回收，增加制造成本。

上述各方法均未能解决GCLE收率低、工业化生产成本高的问题，主要不足为：

1、采用DMF，丙酮，乙酸乙酯体系进行酯化反应，需要将反应溶剂浓缩，再用二甲苯溶解，去氧化，浓缩过程，增加动力消耗，溶剂损耗大，成本高。

2、现有方法中的开环一般用甲苯作溶剂，但由于开环温度较高，需要116℃回流，不好控制，反应杂质多，颜色深，开环转化率低。

3、次氯酸钠氯化或电解氯化，设备复杂，用次氯酸钠氯化，易形成多氯代物。

4、采用二甲基甲酰胺做溶剂，制备的GCLE粗品需要精制，产品收率降低，用甲醇乙醇混合溶剂作为闭环溶剂，溶剂回收困难，实现工业化生产难度较大。

发明内容