[发明专利]抗肺癌主动靶向脂质体及其制备方法和应用有效

专利信息
申请号: 201610075758.0 申请日: 2016-02-03
公开(公告)号: CN105726483B 公开(公告)日: 2017-02-22
发明(设计)人: 卢凯华;何靓;张梅玲 申请(专利权)人: 卢凯华;何靓;张梅玲
主分类号: A61K9/127 分类号: A61K9/127;A61K31/404;A61K47/42;A61P35/00;A61K31/202
代理公司: 南京众联专利代理有限公司32206 代理人: 杜静
地址: 210029 *** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 肺癌 主动 靶向 脂质体 及其 制备 方法 应用
【说明书】:

技术领域

发明属于医药技术领域,具体涉及一种抗肺癌主动靶向脂质体及其制备方法和应用。

背景技术

肺癌是发病率和死亡率增长最快,对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高,男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位,女性发病率占第二位,死亡率占第二位。肺癌的病因至今尚不完全明确,大量资料表明,长期大量吸烟与肺癌的发生有非常密切的关系。已有的研究证明:长期大量吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者的10~20倍,开始吸烟的年龄越小,患肺癌的几率越高。此外,吸烟不仅直接影响本人的身体健康,还对周围人群的健康产生不良影响,导致被动吸烟者肺癌患病率明显增加。

城市居民肺癌的发病率比农村高,这可能与城市大气污染和烟尘中含有致癌物质有关。随着如今雾霾的越发严重,人们对肺癌的关注也愈发重视。

肺癌的临床表现比较复杂,症状和体征的有无、轻重以及出现的早晚,取决于肿瘤发生部位、病理类型、有无转移及有无并发症,以及患者的反应程度和耐受性的差异。肺癌早期症状常较轻微,甚至可无任何不适。中央型肺癌症状出现早且重,周围型肺癌症状出现晚且较轻,甚至无症状,常在体检时被发现。

肺癌的治疗有化学治疗、放射治疗和外科治疗,其中,放疗是一种局部治疗,常常需要联合化疗;而外科手术并不是适用于所有病人,因此,化疗是肺癌的主要治疗方法,90%以上的肺癌需要接受化疗治疗,近年化疗在肺癌中的作用已不再限于不能手术的晚期肺癌患者,而常作为全身治疗列入肺癌的综合治疗方案。开发有效的肺癌化学药物具有重要意义。

舒尼替尼最先于2006年被美国FDA批准治疗肾癌,2010年11月获得了欧盟委员会的批准可以用来治疗胰腺神经内分泌肿瘤(pancreaticneuroendocrinetumors)。2011年5月,美国FDA也批准了舒尼替尼用来治疗胰腺神经内分泌肿瘤。舒尼替尼的也正在其他很多肿瘤上试验,包括乳腺癌、肺癌、甲状腺癌和接肠癌,但是初步结果显示:同此类药物治疗肾癌类似,有一定的效果但是效果不完全、不持久。

脂质体(liposomes)是一种类似生物膜结构的双分子层囊泡。自20世纪60年代英国学者Bangham等首次报道脂质体结构以来,脂质体得到了越来越多的重视。1971年英国科学家Rymen等人开始将脂质体作为药物载体,使其在药学领域中得到了广泛应用,迅速发展为新型药物输送系统。脂质体具有长效、降低毒性及保护包封药物的优点,同时还存在一些缺点:一般的脂质体的靶向性主要集中于网状内皮细胞丰富的器官,若想对其他组织器官进行治疗其靶向性不明显;脂质体的稳定性不够,用常规方法制得的脂质体易于聚集和融和,有效期较短;脂质体内容物的泄漏,通常脂质体在保存过程中,内容物或多或少都会发生泄漏,尤其是对某些水溶性药物;对不同的药物,脂质体的包封率和载药量差别很大,有些药物的载药量极低,这就很难发挥药物的作用。

发明内容

针对上述现有技术,本发明目的在于提供一种抗肺癌主动靶向脂质体,是含有舒尼替尼和亚贡二萜酸类化合物,且具有靶向稳定性的脂质体组合物。

其中亚贡二萜酸类化合物是从植物亚贡中提取出的化合物,包括亚贡二萜酸A、亚贡二萜酸B、亚贡二萜酸C或亚贡二萜酸D,其结构如下所示:

所述舒尼替尼和亚贡二萜酸类化合物的质量比为(1-3):6,优选(2-2.5):6。

本发明还提供了所述脂质体的制备方法,具体包括如下步骤:

1)合成靶向RGD肽-6-氨基己酸臂复合物:由固相合成法合成RGD肽-6-氨基己酸臂复合物;

2)称取重量比的舒尼替尼和亚贡二萜酸类化合物,与磷脂、稳定剂、RGD肽-6-氨基己酸臂复合物、DSPC-PEG2000和非离子表面活性剂按一定比例溶于乙醚,加入一定体积的PBS,冰水浴中超声搅拌,形成乳剂,常温下先在真空度小的情况下旋转减压蒸发,再调高真空度继续减压蒸发,形成水性悬液,用氩气吹拂,再加入蒸馏水,最后冰水浴中短时搅拌超声,用高压均质机均值,0.2微米聚碳酸酯末挤出,PVDF膜无菌过滤,分装入西林瓶,冷冻干燥,西林瓶中通氩气,压盖密封。

进一步地,步骤1)中所述RGD肽序列为:甘氨酸-丙氨酸-精氨酸-酪氨酸-半胱氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸-苯丙氨酸-天冬氨酸-甘氨酸。

进一步地,步骤2)中所述的磷脂为氢化饱和磷脂,优选氢化饱和大豆磷脂、氢化饱和卵磷脂或二硬脂酰磷脂酰胆碱。

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