[发明专利]吡咯并三嗪酮衍生物

说明书

本发明属于医药化工领域，具体而言是涉及吡咯并三嗪酮衍生物和它们用于药物的用途。确切而言，本发明涉及的化合物具有抑制聚(ADP‑核糖)聚合酶活性的用途，该酶也称聚(ADP‑核糖)合成酶和聚ADP‑核糖基转移酶，普遍被称为PARP。本发明化合物具有如下特征：式(1)化合物，X可以是NR^X或CR^XR^Y；如果X是NR^X，则n是1或2，如果X是CR^XR^Y，则n是1；R^X可选自H，可被取代的C_1‑20烃基、C_5‑20芳基、C_3‑20杂环基、酰胺基、硫代酰胺基、酯、酰基以及磺酰基；R^Y取自H，羟基，氨基等；或者R^X和R^Y可以一起构成螺‑C_3‑7环烃基或杂环基；R₂和R₃都是H，或是当X＝CR^XR^Y时，R₂，R₃，R^X和R^Y与它们所连接的碳原子一起可以构成可被取代的稠和芳香环；R₁选自H或卤素；R₄选自H或卤素。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体而言是涉及吡咯并三嗪酮衍生物和它们用于药物的用途。

背景技术

本发明涉及的化合物有抑制聚(ADP-核糖)聚合酶活性的用途，该酶也称聚(ADP-核糖)合成酶和聚ADP-核糖基转移酶，普遍被称为PARP。

该酶是存在于多数真核细胞内、具有多聚腺苷酸二磷酸核糖基(PAR)催化活性的蛋白酶，参与单链DNA损伤的感知与修复。该酶家族约有18种亚型，根据同源性程度的不同，将其分为3大组：PARP-1组，包括PARP-1～PARP-4，PARP-6，PARP-8和PARP-16；tankyrase组，包括PARP-5a～PARP-5c；第III组，包括PARP-7，PARP-9～PARP-15(Nguewa PA，Fuertes MA，Valladares B，et al.Prog Biophys Mol Biol，2005，88(1)：143-172)。

PARP-1是最先被发现的，在所有亚型中所占比例最大，发挥着90％以上的功能，包括介导DNA修复、通过消耗细胞能量池导致细胞机能障碍与坏死、促进炎症基因转录等，涉及到多种疾病的治疗，包括中风、神经退行性疾病、心肌缺血、癌症、炎症和糖尿病等(Peralta-LealA，Rodriguez-Vargas JM，Aguilar-Quesada R，et al.Free Radic BiolMed，2009，47(1)：13-26)。

PARP-1主要由三个区域组成：(1)约46kDa的N端DNA结合区，包括细胞凋亡蛋白酶切割位点(caspase-3cleavage site)、3个锌指结构以及核定位信号区(nuclearlocalization signal)，这个区域通过Zn I、ZnII结构参与识别DNA的损伤以及介导PARP-1与DNA的结合，Zn III则调节该区的活性；(2)一个22kDa的中心自修饰区域，包含15个高度保守的谷氨酸残基，被认为是自身聚腺苷二磷酸核糖化的靶位；(3)54kDa的C端催化区，包括形成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的结合位点和合成聚腺苷二磷酸核糖(PAR)的催化位点(Langelier MF，Servent KM，Rogers EE，et al.J BioChem，2008，283(7)：4105-4114)。