[发明专利]一种左旋沙丁胺醇的合成方法

权利要求书

1.一种左旋沙丁胺醇(6)的合成方法，其特征在于，所述的合成方法按如下步骤进行：

(a)化合物(1)与甲醛、醋酸酐反应得到化合物(2)；

(b)化合物(2)经溴化得到化合物(3)；

(c)化合物(3)经不对称还原得到化合物(4)；

(d)化合物(4)在碱性条件下制得化合物(5)；所述步骤(d)为：

在有机溶剂D中，步骤(c)所得化合物(4)在碱作用下，于0～40℃反应8～16h，得到反应液D，反应液D经后处理得到化合物(5)；

步骤(d)中，所述的有机溶剂D为甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔戊醇钠；所述化合物(4)与碱的物质的量之比为1：1～4；

(e)化合物(5)与叔丁胺反应，同时脱去保护基即得左旋沙丁胺醇(6)；所述步骤(e)为：

将步骤(d)所得化合物(5)与叔丁胺混合，于40～100℃下反应8～16h，得到反应液E，反应液E经后处理，得到终产物左旋沙丁胺醇(6)；

步骤(e)中，所述叔丁胺的体积用量以化合物(5)的质量计为5～15mL/g；

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)为：

(a)化合物(1)与二甲胺、甲醛在0～40℃下反应3～12h，得到反应混合物，在所得反应混合物中加入硫酸溶液，接着用氨水调节pH为7.0～7.5，然后用甲苯萃取，萃取所得有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后，减压浓缩得到浓缩物，所得浓缩物与醋酐在有机溶剂A中，于30～150℃反应2～10h，得到反应液A，反应液A经后处理得到化合物(2)；

步骤(a)中，所述的有机溶剂A为：甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；所述化合物(1)与二甲胺、甲醛、醋酐的物质的量之比为1：1～5：1～5：2～5。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(b)为：

(b)在有机溶剂B中，步骤(a)所得化合物(2)和溴化试剂于-5～40℃下反应1～12h，得到反应液B，反应液B经后处理得到化合物(3)；

步骤(b)中，所述的溴化试剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、5,5-二溴巴比妥酸或二溴异氰尿酸；所述的有机溶剂B为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；所述化合物(2)与溴化试剂的物质的量之比为1：1～2。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(c)为：

(c)氮气保护下，在有机溶剂C中，步骤(b)所得化合物(3)在手性催化剂(S)-二苯基脯氨醇、硼烷试剂作用下，于20～80℃反应8～20h，得到反应液C，反应液C经后处理得到化合物(4)；

步骤(c)中，所述的硼烷试剂为：硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶；所述的有机溶剂C为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；所述化合物(3)与硼烷试剂的物质的量之比为1：1～4；所述化合物(3)与手性催化剂(S)-二苯基脯氨醇的质量比为1：0.01～0.1。

5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，所述硫酸溶液的浓度为5mol/L，所述硫酸溶液的质量用量为所述反应混合物质量的1～3倍；所述有机溶剂A的体积用量以醋酐的质量计为5～10mL/g；所述的二甲胺以33wt％二甲胺水溶液的形式投料；所述的甲醛以37wt％甲醛水溶液或多聚甲醛的形式投料。

6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(b)中，所述有机溶剂B的体积用量以化合物(2)的质量计为1～5mL/g。

7.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(c)中，所述有机溶剂C的体积用量以化合物(3)的质量计为2～6mL/g。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(d)中，所述有机溶剂D的体积用量以化合物(4)的质量计为10～20mL/g；所述的碱配制成1～2mol/L水溶液的形式投料。