[发明专利]5-甲氧基-6-卤代吲哚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种5-甲氧基-6-卤代吲哚的制备方法。

背景技术

5-甲氧基-6-卤代吲哚是吲哚化合物中重要的一类，作为重要的DGAT-1抑制剂中间体，它具有较强的生物活性和药理活性，具有广阔的应用前景。这类化合物的合成方法已有报道,如以对甲氧基间卤代硝基苯为原料，通过-20℃下反应，再进行钯炭加氢可制得5-甲氧基-6-卤代吲哚，这个方法反应温度较低，且钯炭加氢还原成本较高，不利于大规模生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种5-甲氧基-6-卤代吲哚的制备方法。

本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种5-甲氧基-6-卤代吲哚的制备方法，包括以下步骤：

(1)对甲氧基间氟苯胺、水合氯醛和盐酸羟胺通过Sandmeyer反应合成5-甲氧基-6-卤代靛红；

(2)5-甲氧基-6-卤代靛红经硼氢化钠/三氟化硼乙醚体系还原反应得5-甲氧基-6-卤代吲哚。

进一步地，步骤(1)中对甲氧基间卤代苯胺、水合氯醛和盐酸羟的摩尔比为1：(1～1.2)：(3～4)。

进一步地，步骤(2)中还原反应具体为：氮气保护下，反应容器中分别投入5-甲氧基-6-卤代靛红、溶剂、硼氢化钠，室温搅拌，缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液，室温反应过夜，用淬灭试剂淬灭，萃取，干燥，蒸除溶剂，通过升华法得到产品5-甲氧基-6-卤代吲哚。

进一步地，甲氧基-6-卤代靛红、硼氢化钠和三氟化硼乙醚的摩尔比为1：(3～5)：(2～3)。

本发明的有益效果是：以价格低廉的对甲氧基间氟苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺为原料，通过收率很高的Sandmeyer异亚硝基乙酰替苯胺合成法制备得5-甲氧基-6-卤代靛红，通过硼氢化钠、三氟化硼乙醚体系还原制备得5-甲氧基-6-卤代吲哚，该方法步骤少，原料易得价格低廉，工艺操作简便，适合批量制备5-甲氧基-6-卤代吲哚产品。

具体实施方式

现在结合具体实施例对本发明作进一步说明(举甲氧基-6-氟吲哚和甲氧基-6-氯吲哚为例)，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例一

步骤1：N-(4-甲氧基-3-氟-苯基)-2-异亚硝基乙酰苯胺制备

在反应瓶中加入25mL水、15mL(0.18mol)盐酸、14.1g(0.10mol)对甲氧基间氟苯胺制得对甲氧基间氟代苯胺盐酸盐备用。在另一反应瓶中，140mL水，71.6g(0.50mol)无水硫酸钠，搅拌升温至35℃溶解后加入18.2g(0.11mol)水合氯醛，滴入上述对甲氧基间氟代苯胺盐酸盐，最后加入24.4g(0.35mol)盐酸羟胺。加料毕，搅拌升温至80～100℃反应约10～240分钟。反应毕，冷却至0℃后过滤，洗涤，干燥，得19.3g(收率91％)N-(4-甲氧基-3-氟-苯基)-2-异亚硝基乙酰苯胺；

步骤2：5-甲氧基-6-氟-靛红制备

在反应瓶中加入100ml浓硫酸，批加入19.1g(0.09mol)N-(4-甲氧基-3-氟-苯基)-2-异亚硝基乙酰苯胺，加料过程控制温度不超过50～65℃，加料毕，升温至80～85℃搅拌反应，反应毕，将反应液倒入碎冰中淬灭，静置、过滤、干燥得5-甲氧基-6-氟-靛红及5-甲氧基-4-氟-靛红，利用PH摆动法分离分别得到12.5g(收率71％)5-甲氧基-6-氟-靛红及5.1g(收率18％)5-甲氧基-4-氟-靛红。

步骤3：5-甲氧基-6-氟-吲哚制备

氮气保护下，在四口烧瓶中投入11.7g(0.06mol)5-甲氧基-6-氟-靛红、80mL四氢呋喃、9.12g(0.24mol)硼氢化钠，室温搅拌。缓慢滴加21.3g(0.15mol)三氟化硼乙醚，保持反应温度不升高。滴加完毕后，室温反应过夜。TLC确认无原料残留，反应完成。反应结束后，向其中缓慢滴入100ml的10％的硫酸氢钠水溶液淬灭(防止爆沸)，用乙酸乙酯萃取馏出液，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，通过升华法得到产品6.76g(收率68.3％)5-甲氧基-6-氟-吲哚。1HNMR(DMSO)δ(ppm)：3.81(s,3H),6.35-6.36(t,1H),7.18-7,28(m,3H),10.96(brs,1H，NH)。

实施例二

步骤1：N-(4-甲氧基-3-氯-苯基)-2-异亚硝基乙酰苯胺制备