[发明专利]叶酸受体靶向的5-氟尿嘧啶/叶酸脂质体药物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉药物制剂领域，具体涉及叶酸受体靶向的5-氟尿嘧啶/叶酸脂质体 药物及其制备方法和应用。

背景技术

以5-氟尿嘧啶(5-Fu)为代表的氟尿嘧啶类药物在临床上应用了40多年， 对消化道癌及其它实体肿瘤有较好疗效^[1]。5-Fu一般通过静脉注射给药，但5-Fu 经静脉注入血液后半衰期短，且有较严重的骨髓抑制及胃肠反应的毒副作用^[2]。 因此，对5-Fu进行修饰改性及用脂质体包封缓释释放等方面的研究也较多。

脂质体作为一种非病毒载纳米载体材料具有适合体内降解、毒性低和无免疫 原性、提高药物生物利用度、降低药物毒副作用等优点^[3-4]。其作为药物载体已 有30多年的历史，脂质体作为给药载体可以有效的实现药物的靶向，提高药物 的局部保存浓度，延长药物作用时间，增强对肿瘤的杀伤力，减少对正常细胞的 毒副作用等。

目前，抗肿瘤药物的靶向细胞递送受到广泛关注，大量研究结果表明，多数 肿瘤细胞表面上的叶酸受体活性和数量显著高于一般正常细胞^[5-6]，并且叶酸 (folicacid，FA)对叶酸受体具有高度亲和性，因此可将抗肿瘤药物与FA偶联， 经叶酸受体介导靶向递送到这些肿瘤细胞中。而且FA作为靶向分子具有许多独 特的优点，如相对分子质量小、无免疫原性、价廉易得、稳定性好、与药物分子 或载体之间的化学键合简单易行，靶向应用范围广泛等^[7]。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种叶酸受体靶向的5-氟尿 嘧啶/叶酸脂质体药物及其制备方法和应用。本发明的复合脂质体药物毒性低， 转染率高，能有效克服肿瘤细胞的耐受性。

发明构思是：本发明以氨基甲酸酯型阳离子类脂为主要材料制备脂质体，采 用薄膜分散超声方法实现阳离子脂质体对5-氟尿嘧啶的有效包封，经过叶酸靶向 修饰制备成靶向脂质体药物，最终得到5-氟尿嘧啶脂质体与叶酸的纳米尺寸的新 型复合药物制剂。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种5-氟尿嘧啶/叶酸脂质体 药物，其组成包括药物脂质体和叶酸，其中药物脂质体包括5-氟尿嘧啶、阳离子 类脂和胆固醇，阳离子类脂与5-氟尿嘧啶的质量比为5:1～20:1；药物脂质体和叶 酸的质量比为10:1～40:1。

优选的，所述的阳离子类脂与药物脂质体的质量比为10:1～20:1，更优选的， 阳离子类脂与5-氟尿嘧啶的质量比为10:1。

优选的，所述的药物脂质体和叶酸的质量比为20:1。

所述阳离子类脂为氨基甲酸酯型阳离子类脂。

进一步的，所述氨基甲酸酯型阳离子类脂具有通式Ⅰ的结构:

其中，R₁为(CH₂)₁₁CH₃；

R₂为CH₃、CH₂CH₃；

X为Cl、Br、I。

优选的，所述氨基甲酸酯型阳离子类脂为：N-[1-(2,3-含氧十二烷基氨基甲 酰)丙基]-N,N,N-三甲基色氨酸铵碘化物。

本发明的第二个目的是请求保护上述5-氟尿嘧啶/叶酸脂质体药物的制备方 法，具体包括如下步骤：

①5-氟尿嘧啶脂质体的制备：将阳离子类脂和胆固醇溶解在有机溶剂中，超 声充分溶解，用氮气吹膜，真空干燥过夜；按阳离子类脂与5-氟尿嘧啶的质量比 为5:1～20:1称取5-氟尿嘧啶，溶于磷酸盐缓冲液，加入到附有干燥薄膜的管内， 常压水浴，得脂质体混悬液；将脂质体混悬液反复超声震荡至澄清，制得5-氟尿 嘧啶脂质体；阳离子类脂和胆固醇可以按照摩尔比1:1～6:1的比例制得，优选方 式下阳离子类脂和胆固醇的摩尔比3:1。

②5-氟尿嘧啶/叶酸脂质体药物的制备：将步骤①得到的5-氟尿嘧啶脂质体 与叶酸按质量比10:1～40:1混合，室温超声混匀，孵育，制得5-氟尿嘧啶/叶酸脂 质体药物。

优选的，步骤①所述的水浴条件为：45～55℃水浴1.5～2h；步骤②所述孵育 条件为：45～55℃孵育15～20min。

优选的，所述的磷酸盐缓冲液pH值为7.4。