[发明专利]苯并噻嗪和苯并噻二嗪类化合物及制备和应用

说明书

本发明提供一种苯并噻嗪和苯并噻二嗪及其结构类似物，以及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，具有通式a的结构。经多次实验证实，所述化合物均具有PI3Kδ抑制作用，其中大部分化合物选择性的对PI3Kδ有显著的抑制作用，可在制备抗炎和抗肿瘤药物中的应用，涉及的肿瘤及炎性疾病范围广，尤其是对在治疗期复发的滤泡B‑细胞非霍奇金淋巴瘤、复发的慢性淋巴细胞性白血病、复发的小淋巴细胞淋巴瘤的抑制效果更佳。本发明制备的药物能和其他抗肿瘤药联合使用，效果显著，为临床抗肿瘤和抗炎性疾病提供新的治疗药物。本发明的通式a：

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种苯并噻嗪和苯并噻二嗪类及其类似物及制备方法，以及在制备抗肿瘤、抗炎药物中的应用。所述的苯并噻嗪和苯并噻二嗪及其类似物还包括其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物。

背景技术

PI3K/Akt/mTOR通路是人类癌症中异常活化的信号转导途径，与恶性肿瘤的发生和发展密切相关。PI3K作为该信号通路的关键激酶，目前已有近30种PI3K抑制剂先后进入临床研究，是抗肿瘤药物研发的热门靶标。

PI3K可分为3类，其结构与功能各异。Class I PI3Ks催化亚基有4种，即p110α、β、δ、γ。从而构成Class I PI3Ks的四种亚型：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ。PI3Kα和PI3Kβ广泛分布于全身各组织，而PI3Kγ和PI3Kδ则主要在造血系统中表达。研究表明，PI3Kδ在B淋巴细胞肿瘤中异常活化，从而激活下游的AKT诱导B细胞的恶性增殖并驱使其迁移至淋巴组织，此外，在其他血液瘤中亦可监测到PI3Kδ的高表达，因此，PI3Kδ选择性抑制剂在用于血液-淋巴系统肿瘤、特别是B淋巴细胞肿瘤治疗时，比非选择性Class I PI3Ks抑制剂具有更强的安全性和耐受性，可显著降低四种亚型的泛抑制而导致的不良反应。

2014年7月，PI3Kδ选择性抑制剂idelalisib(CAL-101,zydelig)获得了美国食品药品管理局的批准，用于复发性慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、非霍奇金B细胞滤泡性淋巴瘤(follicular B-cell non-Hodgkin lymphoma，FL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，SLL)的治疗。其显著优势在于药效强、治疗窗宽，无Class I PI3K抑制剂和PI3K/mTOR双重抑制剂用药时血糖升高的不良反应。此外，由Intellikine公司开发的PI3Kδ/γ选择性抑制剂duvelisib(IPI-145,INK-1197)用于滤泡性淋巴瘤治疗的III期临床实验已处于招募阶段。但是，作为目前唯一上市的PI3Kδ选择性抑制剂，idelalisib的药品说明书伴有黑框警告，idelalisib可能诱发的肝脏毒性、肺炎、严重腹泻、肠炎和肠穿孔等副作用。因此，亟需寻找和发现新型的PI3Kδ抑制剂，在保留高活性的同时，克服其毒副作用缺陷。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种新型的苯并噻嗪、苯并噻二嗪及其结构类似物，所述的苯并噻嗪和苯并噻二嗪及其类似物还包括其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物。

术语说明：本发明所用术语“烷基”，除非指明不同数目的原子，是指包含1-6个碳原子的直链或支链烃链。本发明所用“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基和叔丁基。“烷基”还包括取代烷基。所述烷基可任选被卤素或羟基一次或多次取代。因此，术语“烷基”可包括，如三氟甲基和三氟乙基，以及其它卤代烷基，和羟基甲基和所指明的其它羟基化的烷基。

本发明所用术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如上所定义。本文所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”还包括取代烷氧基。烷氧基可任选被卤素取代一次或多次。