[发明专利]一种头孢妥仑匹酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种头孢妥仑匹酯的制备方法。

背景技术

头孢妥仑匹酯(Cefditoren Pivoxil)为第三代口服头孢菌素，由日本明治制果株式会社开发，于1994年在日本上市，2001年4月在中国上市，商品名为美爱克(Meiact)，化学名为2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯。头孢托仑酯主要用于治疗由革兰氏阳性菌及格兰仕阴性菌所引起的感染，包括对肺炎链球菌、肺炎克雷伯氏杆菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌等引起的感染症有卓越的治疗效果。

本领域有关头孢妥仑匹酯的合成有着广泛的研究，例如US20060173175公开了一种头孢妥仑匹酯的制备方法，该方法以头孢妥仑母核7ATCA与AE-活性酯反应得到头孢托仑酸，然后再加入异辛酸钠成盐得头孢妥仑钠，最后再与特戊酸碘甲酯下反应，得头孢妥仑匹酯。但该方法中头孢妥仑母核7ATCA与AE-活性酯的反应中由于反应位点多而副产物较多，而接下来的成钠盐反应，由于需要在强碱下反应，产物中的酰胺键等会遭到一定程度的破坏，接着再与特戊酸碘甲酯下反应，造成反应杂乱，副产物多，收率下降，并且由于副产物(如Δ-³异构体、E异构体及α-特戊酰基头孢妥仑匹酯、二聚体、开环二聚体等)与产物性质结构相近，纯化过程特别困难。另外，上述方法中为了降低副反应的发生，必须在低温下进行，如此反应时间太长，效率低。具体反应路线如下所示：

因此，本领域亟需收率高、副产物少且反应快的头孢妥仑匹酯的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有的制备头孢妥仑匹酯的方法中反应收率低、副产物多并且产物纯化困难等缺陷，提供一种头孢妥仑匹酯的制备方法。

本发明的发明人在研究中发现，采用7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸)和AE-活性酯(2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯为初始原料合成头孢妥仑匹酯，原料均为多官能团化合物，并且原料中含有大张力杂环以及O-甲基肟等敏感基团，现有的制备头孢妥仑匹酯的方法中，往往是通过简单加入常规碱诱导活性硫代酯与氨基进行氨解反应，而没有考虑其他基团稳定性因素，导致反应复杂，副产物增多，从而收率较低，并且处理后进行后续步骤过程中，多次后处理再次使得化合物分解，最终导致头孢妥仑匹酯纯度和收率不高，纯化还比较困难。而本发明的发明人将TMEDA(四甲基乙二胺)和磷酸钠加入7-ATCA和AE-活性酯反应体系中，TMEDA和磷酸钠的加入可以作为缓冲保证反应环境的稳定，促进7-ATCA和AE-活性酯向生成产物头孢托仑酸方向进行，而不致使产物分解或者大量发生副反应。更重要的是，发明人发现，在生成头孢托仑酸后并不需要进一步处理，在三乙胺存在下，直接将特戊酸碘甲酯加入反应中，即可得到头孢妥仑匹酯。该方法实现了“一锅法”制备头孢妥仑匹酯，提高了收率并且大大提高了效率。

为了实现上述目的，本发明提供一种头孢妥仑匹酯的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)在TMEDA和磷酸钠存在下，将7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸)和MAEM(AE-活性酯，2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)在THF中接触反应，得到含有头孢妥仑酸的混合物，接触反应的温度为0-25℃；

2)保持温度，将TEA加入到步骤1)得到的含有头孢托仑酸的混合物中，然后将特戊酸碘甲酯加入到上述混合物中搅拌反应，反应结束后倾入水中，加入饱和氯化铵溶液调节pH至5-5.3，过滤，将过滤得到的滤饼在甲醇中重结晶得到头孢妥仑匹酯。

本发明的方法步骤1)的头孢托仑酸无需进行后处理，直接加入特戊酸碘甲酯，一锅法制备头孢妥仑匹酯。

为了进一步提高反应环境稳定各原料以及产物，优选情况下，在步骤1)中，7-ATCA与TMEDA和磷酸钠的摩尔比为1：1.5-3：0.2-0.5。进一步优选情况下，在步骤1)中，7-ATCA与TMEDA和磷酸钠的摩尔比为1：1.6：0.35。

在本发明中为了提高头孢托仑酸的收率，优选情况下，在步骤1)中，7-ATCA与MAEM的摩尔比为1：1.05-1.2。