[发明专利]用于治疗神经性障碍的乙酰乙酸的单甘油酯及其衍生物

说明书

本申请是申请日为2009年7月2日、申请号为200980128636.1、 发明名称为“用于治疗神经性障碍的乙酰乙酸的单甘油酯及其衍生物” 的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于治疗、预防、抑制或减轻与神经元代谢减退有关的 神经学疾病的方法，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、弗里德赖希共济失 调症(FRDA)、GLUT1-缺陷型癫痫、矮妖精貌综合征和Rabson-Mendenhall 综合征、冠状动脉绕道移植术(CABG)、痴呆、麻醉诱发的记忆丧失、与 年龄有关的记忆缺陷(AAMI)、外伤性脑损伤(TBI)、亨廷顿病和许多其它 疾病。

背景技术

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是主要影响老年人的渐进性神经变性疾病。在 1984年，Blass和Zemcov(Blass和Zemcov，1984)提出，AD源自胆碱能 神经元的亚群中的代谢速率降低。但是，已经变得清楚的是，AD不限于 胆碱能系统，而且涉及许多类型的递质系统和几个离散的脑区域。降低 的代谢速率似乎与葡萄糖利用的减少有关。脑成像技术已经揭示了AD患 者的脑中放射性标记的葡萄糖的摄取的减少，且这些缺陷可以在发生痴 呆的临床迹象之前较好地被检测出来(Reiman,Caselli等人1996)。脑 葡萄糖代谢的测量表明，AD中的葡萄糖代谢减少了20-40％，导致ATP的 危险的较低的水平。

葡萄糖代谢减少的原因仍然尚未明确，但是可能与淀粉样蛋白前体 蛋白(APP)的加工有关。改变APP的加工的突变已经涉及早发AD。早发 病例发生在60岁之前，并且在许多情况下，已经与3个基因：APP、早 老素1(PS1)和早老素2(PS2)中的突变有关。这些基因中的突变导致APP 蛋白的异常加工(综述参见(Selkoe1999))。在检查时，这些病理学突变 导致脑葡萄糖代谢的早期缺陷。携带在APP670/671处的双突变(称为“瑞 典突变”)的个体表现出颞叶中的葡萄糖代谢的病理学降低，这经常在痴 呆的临床表现之前显现。携带APPV717F转基因的小鼠表现出脑葡萄糖 代谢的区域性缺陷。另外，早老素基因中的突变可能直接增加对葡萄糖 缺乏的敏感性。

补偿AD中减少的脑代谢速率的尝试已经取得一些成功。AD患者中 血清酮体水平的升高会增加认知评分(Reger,Henderson等人2004)和 USP。但是，报道的这种方法需要施用大量脂肪以产生足够水平的酮体。 因此，需要可以不消耗大量脂肪而升高酮水平的化合物。

帕金森病(PD)

帕金森病(PD)是一种渐进性神经变性疾病，是在阿尔茨海默病之后 的第二最常见的神经变性疾病。据估计，在一般美国人群中PD的患病率 是0.3％，且在超过85岁的人群中的患病率是4-5％。PD的特征在于运动 异常，包括震颤、肌强直、随意运动缺乏和姿势不稳。PD的主要神经病 理学特征是在黑质致密部(SNpc)中缺少多巴胺能神经元和在残余多巴胺 能神经元中存在嗜曙红性胞浆内包含体(Lewy体)。

PD的现有治疗包括单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂、金刚烷胺(盐酸金 刚烷胺制剂)或抗胆碱药。这些药剂可以适度改善轻度的征状。但是，由 于大规模细胞损失，当需要多巴胺能治疗时，美国神经病学学会(AAN) 推荐左旋多巴或多巴胺激动剂。典型地，将左旋多巴施用给需要那些改 善运动性残疾的人，而将多巴胺激动剂施用给那些需要减少运动并发症 的人。一般而言，在具有轻度疾病的年轻患者中施用多巴胺激动剂，而 在具有严重运动征状的老年患者中施用左旋多巴。

尽管对早期PD的治疗被认为是相对成功的，在用左旋多巴治疗约5 年后，约40％的患者发展成运动障碍(即，无意识的舞蹈病样运动或刻板 运动，所述运动涉及头、躯干、四肢，偶尔涉及呼吸肌)。患者经历“磨 耗”效应，其特征在于来自单一左旋多巴给药的益处减弱，造成帕金森 病征状再次出现。患者还可能经历“开-关”效应，其特征在于不可预知 的、突然的运动状态的波动。因此，存在对更有效的PD治疗、尤其是神 经保护性治疗的需求。