[发明专利]一种美他多辛杂质化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种美他多辛杂质化合物的制备方法。

背景技术

目前，美他多辛，化学名称为吡多醇L-2吡咯烷酮-5-羧酸盐，由意大利Laboratori Baldacci SPA公司研制开发，1985年9月在意大利上市，商品名为Metadoxil；其适应症为酒精性肝病。酒精性肝病患者群体巨大，且有增长趋势。美他多辛作为治疗酒精性肝病药物，能够改善由于长期饮酒导致的肝功能损害。动物试验显示，美他多辛具有抗肝细胞脂质过氧化的作用，可以减轻慢性酒精中毒动物肝细胞内脂肪的蓄积；其降低血中酒精的机制仍不完全明确，一般认为人体内酒精主要经乙醇脱氢酶(ADH)转化为乙醛，乙醛又经乙醛脱氢酶(ALDH)转化为乙酸，再经三羧酸循环最后氧化为CO2和H2O，因乙醇的代谢速度主要取决于肝内代谢酶的活力，而美他多辛可阻止乙醇脱氢酶的失活，使体内ADH维持在正常水平，加速乙醇及其代谢产物乙醛和酮体经肾脏排泄。随着美他多辛药品广泛使用，作为药品其质量品质越来越为广大受用人群关注。而现有的研究显示，美他多辛药品中存在一些特定的杂质，这些特定杂质对药品质量来说是一种重大隐患，严重影响使用美他多辛药品的人群的身体健康。而目前，对这些特定杂质的研究和揭示都还未见相关报道，其制备方法更少见，这给人们在提高美他多辛药品质量的过程带来了诸多问题。

发明内容

鉴于国内外美他多辛的药品标准中无特定杂质研究，且无高效制备方法的现状，对该杂质的制备显得格外重要。

本发明的目的在于提供一种美他多辛杂质化合物的制备方法，能够制备美他多辛杂质化合物，进而促使美他多辛药品的质量标准的提高，为使用美他多辛药品的人群提供健康保障。

本发明解决其技术问题采用以下技术方案来实现的。

一种美他多辛杂质化合物的制备方法：

于压力反应釜中，将美他多辛溶于反应溶剂中，其中，反应溶剂包括水，使用碱性试剂调节反应体系pH至5.0～8.0；控制反应温度为30～100℃，控制反应压力0～33psi，TLC检测，反应完全后；得到的反应产物中包括美他多辛杂质化合物。

上述反应中的美他多辛，化学名称为吡多醇L-2吡咯烷酮-5-羧酸盐，分子结构式为：。

上述反应得到的反应产物中的美他多辛杂质化合物的分子结构式为，其化学名称为1-((3-羟基-5-(羟甲基)-2-甲基吡啶-4-基)甲基)-4，5-二(羟甲基)-2-甲基吡啶-1-鎓-3-酚内盐，上述反应的反应方程式如图1所示。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述pH为6.0～6.5。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠，更优选地，碱性试剂为氢氧化钠。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述反应溶剂还包括醇类溶剂。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，更优选地，醇类溶剂为异丙醇。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述醇类溶剂与水的体积比为0～3.5:1。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述醇类溶剂与水的体积比为3:1。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述反应温度为50～80℃，更优选地，反应温度为60℃。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述反应压力为5～15psi，更优选地，反应压力为8.5psi。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述反应容器中充入惰性气体，反应在惰性气体氛围中进行，惰性气体优选为氮气或氩气，更优选地，惰性气体为氮气。

本发明的美他多辛杂质化合物的制作方法的有益效果是：以美他多辛为原料，在反应溶剂的pH为5.0～8.0、反应温度为30℃～100℃、反应压力为0～33psi以及反应3～8小时的反应条件下反应，得到美他多辛杂质化合物，该化合物的分子结构式为，化学名称为1-((3-羟基-5-(羟甲基)-2-甲基吡啶-4-基)甲基)-4，5-二(羟甲基)-2-甲基吡啶-1-鎓-3-酚内盐，该化合物的获取能够促使美他多辛药品的质量标准的提高，为使用美他多辛药品的人群提供健康保障。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。