[发明专利]具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途

说明书

通式(1，2a，2b，2c或2d)“结构式1，2a，2b，2c或2d”中这些新型的带正电荷的非甾体抗炎药的前药已被设计并合成。上述通式(1，2a，2b，2c或2d)“结构式1，2a，2b，2c或2d”所表示的化合物可以由非甾体抗炎药的金属盐、有机碱盐或固定化碱盐与适当的卤化物反应制备。本发明中前药中的带正电的氨基大大地提高了这些药物在水中的溶解度，而且还可与生物膜的磷酸盐端基上的负电荷结合。因而，药物在生物膜或皮肤外侧的局部浓度会很高从而有利于这些前药从高浓度区域扩散到低浓度区域。这种结合可轻微扰乱生物膜从而为前药的脂溶性部分让出部分空间。当生物膜的分子移动时，由于前药的结合作用，生物膜会轻微被挤当氨基没有被质子化时，前药中的氨基与生物膜的磷酸盐端基会分离，前药将完全进入生物膜中。当前药中的氨基移动到生物膜的另一侧并因此被质子化时，前药会被拉入细胞质，一种半液态的水溶液或悬浮液中。这些前药可以用于治疗和预防糖尿病(I‑型和/或Ⅱ‑型)、血糖异常和血脂异常、中风、心肌梗塞和其它心脏及心血管疾病、阿尔兹海默症、帕金森氏病和其它神经退行性疾病、牛皮癣、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性肝炎、多发性硬化症(MS)、和其他自身免疫性疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、眼咽肌营养不良(OPMD)、和其它肌肉异常、发炎的痔疮、隐窝炎、其他肛门直肠的炎症性状态、肛门瘙痒、前列腺炎、前列腺膀胱炎、静脉曲张、自身免疫性肝炎、自身免疫性肾炎、静脉炎和其它炎症、皮肤癌、乳腺癌、结肠‑直肠癌、口腔癌、和其他癌症、疤痕、血管皮肤病变异常、胎记、黑痣(色素)这些前药无需皮肤渗透促进剂即可直接透皮给药。

本申请是第200780053229.X号中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及带有正电荷和水溶性的非甾体抗炎药(NSAIAs)前药的设计和制备，这些前药可快速穿透皮肤、疤痕、血奶屏障、和血脑屏障，本发明还涉及这些前药的新用途，用于治疗和预防糖尿病(I型和II型)、血糖异常和血脂异常、中风、心肌梗塞及其它心脏及血管疾病，阿尔兹海默症、帕金森氏病及其它神经退行性疾病，牛皮癣、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性肝炎、硬皮病、萧格仑症候群、类风湿性关节炎、多肌炎、硬皮病、桥本氏甲状腺炎、青少年糖尿病、艾迪生病(Addison disease)、白癫风、恶性贫血、血管球性肾炎，和肺纤维化、多发性硬化(MS)、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、及其它自身免疫性疾病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，眼咽肌营养不良(OPMD)，肌强直性营养不良(MD)，杜馨氏肌肉失养症(DMD)、多肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、包涵体肌炎(IBM)、及其它肌肉疾病，痔疮、发炎的痔疮、辐照后(人工性)直肠炎、慢性溃疡性结肠炎、隐窝炎、及其它肛门直肠的炎症状态，和肛门瘙痒、前列腺炎、前列腺膀胱炎、静脉曲张、自身免疫性肝炎，自身免疫性肾炎，结肠直肠炎症、肠炎、静脉炎、血管炎症及其它炎症、皮肤癌、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、肺及其它呼吸系统癌症、子宫癌、生殖癌、泌尿器官癌症、白血病及其它血液及淋巴组织癌症及其它癌症，疤痕、异常血管皮肤病变、胎记、黑痣(色素痣)、皮肤下垂、老年斑(褐黄斑)、及其它皮肤病。这些前药可无需任何皮肤渗透促进剂即可直接透皮给药。

技术背景

非甾体抗炎药用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎的迹象和症状。非甾体抗炎药被单独地或作为辅助药物用于治疗胆绞痛，发烧和外阴切开术后的疼痛。它也被用于治疗痛风，急性偏头痛和肾绞痛，并用于治疗病人在白内障摘除术后的发炎。阿司匹林可用于预防心脏和血管疾病。