[发明专利]治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物及其制备方法与用途。

背景技术

毛细支气管炎是一种严重的下呼吸道传染性疾病，主要是由副粘病毒科的病毒所引起。人类呼吸道合胞病毒(Human respiratory syncytial virus，hRSV)是引起2岁以下儿童、老年人、免疫力弱者和移植患者发病的主要原因。到目前为止，没有疫苗或获批准的有效的药物来预防或治疗hRSV的感染。免疫性药物帕利珠单克隆抗体被批准用于高危患者，这些患者仅包括早产婴儿和患有原发性疾病的婴儿。广谱抗病毒药利巴韦林小分子可用于治疗感染，但有相当大的副作用且疗效有限。在过去的十年中，一些针对hRSV入侵细胞或复制阶段的候选药物已经发展到临床前或临床开发阶段。

hRSV的基因组RNA(vRNA)由病毒核蛋白(N)包裹，形成一个N:RNA化合物，称为核衣壳。RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)将这种核糖核蛋白复合物作为信使核糖核酸(mRNA)转录以及基因组或反基因组核糖核酸RNA复制的模板，RdRp是由2个主要的病毒蛋白，即磷蛋白P和聚合酶L组成。聚合酶L与核蛋白N结合并将聚合酶L结合到vRNA上，在这个过程中，RdRp复合物中的磷蛋白P是聚合酶L必不可少的辅助因子。在病毒生命周期中RdRp可高效处理RNA，而M2-1和M2-2就是RdRp的两个辅助因子。M2-1是一个四聚体转录延伸因子，通过其核心领域以竞争的方式与RNA和磷蛋白P结合。M2-1是抗转录终止子，防止基因内和基因间的转录提前终止。虽然体外实验已经表明M2-1优先结合积极的病毒基因端(gene end，GE)和多聚腺苷酸(poly-A)序列，但是M2-1提高转录效率的确切机制尚不完全清楚。

最近，环杷明(cyclopamine，CPM)和白藜芦(蒜藜芦碱)被确定为hRSV体外复制的高效的、特异性的抑制剂。CPM是一种smoothened蛋白(SMO)受体拮抗剂，SMO是Sonic Hedgehog信号通路(Sonic hedgehog signaling pathway，Shhp)的7-跨膜受体。Sonic Hedgehog信号通路(Shhp)在胚胎发育、细胞分化和肿瘤发生过程中起作用。环杷明是一种自然产生的化学物质，属于甾体介藜芦生物碱类。这是一种从玉米百合(加州藜芦)中分离得到的致畸剂，能导致致命的先天性缺陷,可导致胎儿患前脑无裂畸形和独眼畸形。环杷明化合物造成以上不良后果就是通过抑制Hedgehog信号通路(Hh)实现的。

环杷明的致畸特性在很大程度上妨碍了将其开发为治疗hRSV感染的儿科用药。这些特性可能使受治疗患者产生严重的副反应。

发明内容

为了克服环杷明的致畸特性，填补治疗呼吸道合胞病毒(RSV)感染的药物、特别是儿科药物的空白，本发明提供一种治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物及其制备方法与用途。所述化合物能够特异性地抑制呼吸道合胞病毒的复制能力，而不会抑制Hedgehog(Hh)信号通路，从而达到既能够有效治疗呼吸道合胞病毒感染，又可以消除环杷明致畸特性的目的。

为实现上述目标，本发明采用以下技术方案：

一种治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物，所述化合物是环杷明的化学类似物，具有抑制呼吸道合胞病毒复制的特性，不具有抑制Hedgehog信号通路的特性。

所述化合物是一类新的化学实体，包括S1-2和S1-4，以及所有可能的具有抑制呼吸道合胞病毒复制特性而不具有抑制Hedgehog信号通路特性的环杷明的化学类似物。

在公开号为CN101631463A的中国专利中，公开了一系列的环巴胺及其类似物的结构。这样的结构类似物也在美国专利申请US20080293754A1中有所记载。

一个典型的环巴胺结构如式1所示。

在另一优选例中，所述环巴胺类似物结构如式I所示，

式中，R1是H、烷基、氨基、亚磺酰氨基、磺酰氨基、-OC(O)R₅、-N(R₅)C(O)R₅或糖；

R₂是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、腈或杂环烷基；或者R₁和R₂一起形成＝O、＝S、＝N(R)、＝N(NR₂)或＝C(R)₂；

R₃是H、烷基、烯基或炔基；