[发明专利]干细胞因子抑制剂

说明书

本申请是分案申请，原申请的申请日为2012年1月10日，申请 号为201280012594.7(PCT/US2012/020782)，发明名称为“干细胞因子 抑制剂”。

本申请要求于2011年1月10日提交的美国专利申请序列号 61/431,246的优先权，该申请为了所有目的通过引用整体并入本文。

关于联邦资助的研究或研发的声明

本发明是在由美国国家卫生研究院颁发的HL059178拨款下借助 政府资助进行的。政府对本发明具有一定的权利。

发明领域

本文提供的是涉及干细胞因子抑制剂的方法、组合物和用途。例 如，本文提供的是靶向干细胞因子的抗体和用于治疗纤维化和组织重 塑疾病的方法。

背景

牵涉组织重塑和纤维化的疾病是全世界死亡的主要原因。在西方 世界中差不多45％的所有正常死亡可归因于某些类型的慢性纤维增 生性疾病并且相关的卫生保健费用为数十亿美元。组织重塑是现有组 织的再生或修复，其可以变化组织的特性(例如，血管重塑)或参与建 立组织的动态平衡(例如骨重塑)。纤维化是作为修整或反应过程在器 官或组织中形成或产生过量纤维结缔组织，而不是形成纤维组织作为 器官或组织的正常组分。纤维化影响几乎所有组织和器官系统，并且 纤维化组织可影响癌症转移并且加速移植受者中的慢性移植物排斥。 其中纤维化是发病率和死亡率的主要原因的疾病包括间质性肺疾病、 肝硬化、肾病、心脏病和系统性硬化症等。

干细胞因子(SCF)及其受体c-Kit已牵涉纤维化和组织重塑疾病 (El-Koraie等人，KidneyInt.60：167(2001)；Powell等人，Am.J. Physiol.289：G2(2005)；EIKossi等人，Am.J.KidneyDis.41：785(2003)； Powell等人，Am.J.Physiol.277：C183(1999))。c-Kit是III型受体酪氨 酸激酶，其存在于许多细胞类型(Orr-Urtreger等人，Development 109：911(1990))。其也在分化的早期阶段表达(Andre等人，Oncogene 4：1047(1989))且某些肿瘤表现出升高的c-kit的表达。SCF是c-Kit受 体激酶特异性的配体。结合导致c-Kit的二聚化及其激酶活性的活化。 首先从鼠成纤维细胞的上清液分离出SCF。此时，SCF被称为肥大细 胞生长因子(MGF)(Williams等人，Cell63：167(1990))或造血生长因子 KL(Kit配体)(Huang等人，Cell63：225(1990))。随后从大鼠肝细胞分 离出同源物，称为干细胞因子(SCF)(Zsebo等人，Cell63：195(1990))。 相应的人蛋白质被不同地命名为不同的SCF、MGF、青灰因子 (SF)(Cell63：203(1990))。

先前的研究已表明c-Kit受体酪氨酸激酶的抑制剂能显著抑制异 常组织纤维化(参见，例如Aono，Am.J.Respir.Crit.CareMed. 171：1279(2005)；Vuorinen等人，Exp.LungRes.33：357(2007)；Vittal 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.321：35(2007)；Distler等人，Arthritis Rheum56：311(2007))。然而，这种抑制剂具有若干个缺点。它需要通 过口服施用来全身给药，它具有一些与其应用相关的毒性，并且该化 合物必须在细胞内递送以发挥效力。因此，需要替代疗法。

发明概述

本文提供的是涉及干细胞因子抑制剂的方法、组合物和用途。例 如，本文提供的是靶向干细胞因子的抗体和用于治疗纤维化和组织重 塑性疾病以及用于研究和诊断性用途的方法。