[发明专利]一种合成二氨基甲酸二甲酯二盐酸盐类化合物的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体而言，本发明提供一种合成N,N’-[[1,1’-联苯]-4,4’-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]二氨基甲酸二甲酯二盐酸盐的新方法。

技术背景

N,N’-[[1,1’-联苯]-4,4’-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]二氨基甲酸二甲酯二盐酸盐(Daclatasvir)是BMSquibb公司开发的丙肝治疗药物，已分别在美国、欧洲及日本上市，本品与索非布韦(Sofosbuvir)口服联用在临床上的丙肝治愈率可大于90％，已被WHO列入最重要的必须基本治疗药物名单，具有很好的治疗效果和市场前景；其作为一种新型的抗丙肝药物可以作用于1、2、3、4型丙肝，与其他抗丙肝药物联用时，临床治愈率可达89％-100％。

US7728027B2公开了合成N,N’-[[1,1’-联苯]-4,4’-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]二氨基甲酸二甲酯二盐酸盐的传统方法，参见以下反应式。传统的合成方法是将乙酰联苯A1溴化得到4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯A2，A2和保护的L-脯氨酸A3反应得到中间体A4，中间体A4在醋酸铵的条件下关环得到中间体A5，中间体A5经过脱保护得到A6，中间体A6再和MOC-L-缬氨酸A7反应得到A8，然后成盐得到最终产物A9。

以上是传统合成N,N’-[[1,1’-联苯]-4,4’-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]二氨基甲酸二甲酯二盐酸盐的方法的反应式。该传统反应方法为线性合成路线,要经过保护以及脱保护的步骤，总产率较低。并且成本占比较大的A2化合物分子利用效率较低，大约只有20％左右。

发明内容

本发明的目的是提供一种全新的合成N,N’-[[1,1’-联苯]-4,4’-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]二氨基甲酸二甲酯二盐酸盐的方法，与传统方法不同，本发明的方法不采用保护和脱保护的步骤，而是通过合成MOC-L-缬氨酸和L-脯氨酸的二肽产物关键中间体MOC-L-缬氨酸基-L-脯氨酸(本文以下简称：二肽)，随后，将所述二肽中间体和4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯反应得到中间体[1,1'-联苯基]-4,4'-双(2-羰基乙级-2,1-二)-(S)-双((甲氧基羰基)-L-缬氨酸基-L-脯氨酸)，最后经过关环和成盐得到目标产物N,N’-[[1,1’-联苯]-4,4’-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]二氨基甲酸二甲酯二盐酸盐盐酸盐，所述方法克服了传统方法的缺点，采用汇聚反应策略和更短的合成路线，使收率明显提升。

本发明提供一种合成N,N’-[[1,1’-联苯]-4,4’-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]二氨基甲酸二甲酯二盐酸盐的方法，其特征在于，所述反应式如下：

先将乙酰联苯B1溴化成4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯B2；在缩合剂和碱的作用下，将MOC-L-缬氨酸B3直接和未保护的L-脯氨酸反应，制得中间体MOC-L-缬氨酸基-L-脯氨酸B4；随后将4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯B2与MOC-L-缬氨酸基-L-脯氨酸B4在碱性条件下发生SN2反应制得[1,1'-联苯基]-4,4'-双(2-羰基乙基-2,1-二)-(S)-双((甲氧基羰基)-L-缬氨酸基-L-脯氨酸)；随后进行关环和成盐反应得到目标产物N,N’-[[1,1’-联苯]-4,4’-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]二氨基甲酸二甲酯二盐酸盐盐酸盐。

所述碱为三乙胺、N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基马啡啉、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠；优选碱为氢氧化钠。