[发明专利]用于递送肽YY和PYY激动剂的组合物

说明书

本申请是申请日为2005年7月12日、优先权日为2004年7月12日、发明名称为“用于递送肽YY和PYY激动剂的组合物”的中国专利申请第200580023468.1号的分案申请。

本申请要求了于2004年7月12日提交的美国临时专利申请No.60/587,751的优先权并将其引入本文作为参考，并且将于2004年5月14日提交的美国专利申请No.10/846,954、于2003年5月14日提交的美国临时专利申请No.60/470,905、于2003年5月15日提交的美国临时专利申请No.60/471,114、于2003年9月25日提交的美国临时专利申请No.60/506,702和于2004年1月14日提交的美国临时专利申请No.60/536,697引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及用于将肽YY(PYY)和PYY激动剂递送至靶点的组合物。这些组合物包含非常适于与施用于动物的PYY和PYY激动剂形成非共价混合物的化合物。本发明还公开了制备、施用和治疗的方法。

背景技术

目前的减肥药疗效有限，且具有多种副作用。Crowley，V.E.，Yeo，G.S.&O’Rahilly，S.，Nat.Rev.DrugDiscov1，276-86(2002)。随着肥胖在全世界范围内发生比例的逐步增加，在该领域中迫切需要开发适当的治疗剂。近年来，已经出现了作为可能减肥药的与调节食欲、体能消耗和脂肪量蓄积有关的激素和神经肽。McMinn，J.E.，Baskin，D.G.&Schwartz，M.W.，ObesRev1：37-46(2000)，Drazen，D.L.&Woods，S.C.，CurrOpinClinNutrMetabCare6：621-629(2003)。然而，目前这些肽需要进行胃肠外施用。每日注射以控制肥胖的前景不很乐观，并可能限制这些药物的使用。

一种这类肽，PYY，餐后由胃肠道末端的内分泌细胞分泌，并且作用于下丘脑饱感信号传导。Batterham，R.L.等人，Nature418：650-654(2002)。最近的研究已经表明禁食和餐后PYY水平在肥胖个体中较低，这可以解释他们食欲高和食物消耗多的原因。当静脉内施用时，其在瘦弱和肥胖个体中均抑制食欲和食物摄入。Batterham，R.L.等人，NEnglJMed349：941-948(2003)。来自胰腺肽(PP)家族的其它肽如肽YY片段(例如PYY[3-36])和PYY激动剂(包括不属于PP家族的那些)也抑制食欲。然而，由于在胃肠道中吸收少且降解快，其口服活性非常小。

PYY癌、恶病质和营养不良：PYY也由各种癌细胞分泌：肺、卵巢、前列腺、乳腺和巴雷特(Barrett’s)腺癌，并且能够作为治疗这些其它恶性病的标记物或靶点。治疗方式可针对PYY对细胞凋亡和/或血管内皮生长因子的作用。

PYY已经在多种类癌瘤中被鉴别，PYY表达降低可能与结肠腺癌的发生和进展有关。用PYY治疗可降低胰腺和乳腺肿瘤的生长，其最可能是通过降低细胞内cAMP而发挥该作用的。此外，PYY在巴雷特癌细胞中具有抗增殖和促细胞凋亡的作用。无论它们的激素受体状态如何，组合的PYY和维生素E对乳腺癌细胞系具有明显的抗增殖相加作用。另外，PYY和维生素E对激素-难治性前列腺和胰腺癌细胞具有生长抑制作用。已经证明维生素E的生物学活性形式、即α-生育酚琥珀酸酯(ATS)可体外诱导激素-难治性前列腺癌的细胞凋亡并体内抑制细胞生长。

总体而言，证据表明了PYY作为用于治疗或减轻多种癌症的治疗剂的潜在作用。

在癌症患者中，PYY也可以改善由医源性原因所导致的营养不良或与晚期疾病有关的恶病质。PYY在癌症的多个方面(从调节细胞生长到可能的治疗应用)发挥重要作用。

PYY和急性胰腺炎：急性胰腺炎(AP)是一种以炎症为特征的疾病。在TNF-α-诱导的AP中，PYY抑制NF-k易位至腺泡细胞核。用PYY进行的转录因子的靶向抑制可能在减轻胰腺炎的进展中具有治疗潜能。

PYY和其它胃肠道用途：由于其对胃蠕动的减慢作用，PYY具有另外的潜在用途，例如在肠痉挛/肠易激惹综合征(spastic/irritablebowel)、糖尿病性胃肠病、炎性肠病、乳糜泻、系统性硬化病和肠切除术后状态(post-intestinalresectionstate)中。