[发明专利]一种3‑芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-芳基吲哚嗪甲酰胺的制备方法。

背景技术

最近，吲哚嗪已经成为了一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于药物结构单元中。因此，许多吲哚嗪官能化的合成方法大量报道。很多工作集中在吲哚嗪母核及其衍生物的修饰上。C-3芳基化的吲哚嗪已经被发现具有显著地抗肿瘤活性和抗真菌活性(见下式)。这也促使吲哚嗪的C-3芳基化的方法在近十年内发展起来((a)Micheal,J.P.Alkaloids 2001,55,91.(b)Micheal,J.P.Nat.Prod.Rep.2002,19,742.(c)Uchida,T.；Matsumoto,K.Synthesis 1976,209.(d)Behnisch,A.；Behnisch,P.；Eggenweiler,M.；Wallenhorst,T.Indolizine.In Houben-Weyl；Thieme:Stuttgart,1994；Vol.E6b/1,p 323.(e)Zhao,B.；Cheng,K.；Hu,L.CN102977098,2013.(f)Sharma,P.；Kumar,A.；Sharma,S.；Rane,N.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,937.)。

在2004年,Gevorgyan小组和Fagnou小组分别报道了首例钯催化的吲哚嗪与溴代芳烃的C-3芳基化反应(C.-H.Park,V.Ryabova,I.V.Seregin,A.W.Sromek,V.Gevorgyan,Org.Lett.2004,6,1159；B.Liegault,D.Lapointe,L.Caron,A.Vlassova,K.Fagnou,J.Org.Chem.2009,74,1826；D.Lapointe,T.Markiewicz,C.J.Whipp,A.Toderian,K.Fagnou,J.Org.Chem.2011,76,749.)。氯代芳烃由于其极低的反应活性和芳基-氯键难于与钯络合物发生氧化加成而成为了钯催化化学中的极具挑战性的底物。You小组成功的将氯代芳烃作为芳基化试剂实现了该目标(J.-B.Xia,S.-L.You,Org.Lett.2009,11,1187；H.Hu,Y.Liu,J.Xu,Y.Kan,C.Wang,M.Ji,RSC Adv.2014,4,24389.)。该小组在2009年报道了一个连续的C-3氯化和Suzuki偶联反应的合成策略实现了芳基硼酸衍生物参与的吲哚嗪的C-3芳基化反应。而最近Hu小组报道了Pd(OAc)/O₂催化体系作用下以吡啶二羧酸为配体实现吲哚嗪同芳基硼酸的直接C-3芳基化(P.Xi,F.Yang,S.Qin,D.Zhao,J.Lan,G.Gao,C.Hu,J.You,J.Am.Chem.Soc.2010,132,1822.)。2012年，我们报道了芳基氟硼酸盐参与的吲哚嗪C-3直接芳基化反应(B.Zhao,Org.Biomol.Chem.2012,10,7108)。最近，过渡金属催化的杂环化合物与芳基磺酰氯/芳基亚磺酸盐/芳基磺酰肼发生脱硫性芳基化反应，已经逐渐成为了一类新颖的芳基化策略。我们刚刚报道了首例吲哚嗪的脱硫性C-3芳基化反应，以芳基磺酰氯作为芳基化试剂来实现(W.Zhang,F.Liu,B.Zhao,Appl.Organometal.Chem.2015,29,524)。

发明内容

本发明提供了一种3-芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物及其制备方法和应用，该制备方法的原料价廉易得，性质稳定，并且反应条件较为温和，同时收率高，副反应少；得到的产物经过活性检测，具有一定的细胞抑制活性。

一种3-芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物，结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)中，Ar为取代或者未取代的芳基；

所述芳基上的取代基选自C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基或者烷酰基。

经过活性检测，这些化合物对细胞的增殖具有一定的活性，具有作为抗肿瘤药物的潜力。

作为优选，所述的芳基为苯基或者萘基。

作为优选，所述的芳基上的取代基选自甲氧基、甲基、叔丁基、F、Cl、Br、-NO₂、CF₃或者甲酰基(-CHO)。

本发明还提供了一种所述的3-芳基吲哚嗪甲酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：