[发明专利]一种抗肿瘤药物化合物及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-2-脱氧葡萄糖基二甲双胍的合成以及在乳酸脱氢酶及肿 瘤细胞内ATP抑制及抗肿瘤方面的作用，属于有机药物领域，特指一种可以作 为糖酵解抑制剂化合物的制备以及在肿瘤细胞内抑制无氧糖酵解过程能量代谢 领域的运用。

背景技术

与正常细胞不同的是，大多数肿瘤细胞显示一种新陈代谢的转换，称为 “Warburg效应”，即从氧化磷酸化转变为糖酵解(Warburg,O.Ontheoriginof cancercells.Science1956,123,309–314)。这个转变对处于低氧条件下的肿瘤细胞 是非常有利的，在此过程中糖酵解过程为肿瘤细胞的生存提供充足的能量，肿瘤 的高侵袭性，易转移性以及对目前的放射疗法和化学疗法的抵抗性一直是困扰着 肿瘤学家们的难题(GranchiC,RoyS,GiacomelliC,MacchiaM,etal.Discoveryof N-hydroxyindole-basedinhibitorsofhumanlactatedehydrogenaseisoformA (LDH-A)asstarvationagentsagainstcancercells[J].Med.Chem.2011,54: 1599-1612.)。最新的研究显示乳酸脱氢酶(LDH-A)在肿瘤细胞糖酵解途径中 发挥重要作用，以乳酸脱氢酶为靶点的小分子抑制剂不断被报道出来(FauberB P,ChenJH,CorsonLB,HunsakerT,etal.Identificationof2-amino-5-aryl-pyrazines asinhibitorsofhumanlactatedehydrogenase[J].Bioorg.Med.Chem.2013,23: 5533-5539.)。

近年来研究发现，2-脱氧葡萄糖抑制肿瘤活性的作用机制是减少三磷酸腺苷 (ATP)的产生(LinX,ZhangF,BradburyCM,KaushalA,LiL,SpitzDR,etal. 2-Deoxy-Dglucose-inducedcytotoxicityandradiosensitizationintumorcellsis mediatedviadisruptionsinthiolmetabolism[J].CancerRes.2003；63:3413–7.)。2- 脱氧葡萄糖对肿瘤细胞具有抑制增殖和诱导凋亡的作用，其作为新的抗肿瘤药物 已进入Ⅱ期临床研究[J](BenSI,LaurentK,GiulianoS,etal.Targetingcancercell metabolism:thecombinationofmetforminand2-deoxyglucoseinduces p53-dependentapoptosisinprostatecancercells[J].CancerRes,2010,70(6):2465 -2475)。一脱氧葡萄糖即葡萄糖的2-号位碳原子上的羟基被氢替换的化合物,与 葡萄糖结构相似,能够和葡萄糖竞争性结合己糖激酶，结合产物却不能被一磷酸 葡萄糖异构酶进一步转化为一磷酸果糖而使得糖酵解停止,造成细胞内的ATP 被“剥夺”,从而导致细胞能量缺失和死亡。但2-脱氧葡萄糖不能完全阻断肿 瘤细胞糖酵解的进行,肿瘤细胞内游离的甘露糖在甘露糖磷酸异构酶存在的情 况下可以转化成葡萄糖,进而补充能量,因此，2一脱氧葡萄糖单独使用对肿瘤 的抑制是有限的。