[发明专利]一种通过热处理制备卡格列净无定型的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制造技术领域，特别涉及一种通过热处理制备卡格列净无定型的方 法。

背景技术

卡格列净(canagliflozin),化学名：(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲 基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇)，分子式C₂₄H₂₅FO₅S,分子量为444.52,其结构式如下:

卡格列净是一种选择性II型钠葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂药物，2013年获 得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗成人II型糖尿病，具有良好的血糖控制。 同时，卡格列净减肥作用显著，而与格列美脲相比，卡格列净引发的低血糖事件远少得多。 因此，卡格列净具有广阔的应用前景与研究价值。

中国专利CN101573368A中公开了卡格列净的一种半水合物晶型,应用沉淀或再结晶 的方法获得，且该半水合物晶型为上市制剂晶型。

中国专利CN104119323A中公开了一种卡格列净无定型及其制备方法，其制备特征在 于将卡格列净在适宜的溶剂中溶解，然后将溶液加入到适宜的反溶剂中，搅拌，析晶。用 到的适宜良溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃和它们混 合物，其反溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚和它们混 合物。同时该专利的说明书部分指出一般获得无定型的方法有喷雾干燥、熔融固化及快速 蒸发溶剂固化，其中熔融固化条件剧烈，对产品的质量影响较大。

无定型形式的活性成分往往具有高于晶型形式的溶出速率，较高的溶出速率可导致过 饱和，从而可导致具有较高的生物利用度，因此，有必要开发一种工艺简单，具有成本优 势的无定型卡格列净的制备方法。

发明内容

本发明提供了一种通过热处理制备卡格列净无定型的方法，其具有工艺简单，纯度高、 生产周期较短、适合工业化大生产和环保压力小等优点。

本发明通过以下技术方案实现：一种卡格列净无定型的制备方法，将卡格列净原料药 加热升温至80～130℃条件下保温0.5～10小时，取出样品冷却至室温得到卡格列净无定型。 卡格列净原料药采用化学纯度合格的产品，HPLC纯度在95％以上，优选99％及以上。原 料药可为任何比例的卡格列净其它晶型混合物。

优选的，加热过程可以采用敞口、密闭、氮气保护或减压的方式。采用减压加热方式 时，选用的压力为0MPa～-0.09MPa。

优选的，加热温度为90～105℃。

优选的，保温时间为1～5小时。

优选的，冷却样品至室温得到卡格列净无定型后可进一步将卡格列净无定型进行粉 碎，可通过用研钵研磨、机械打粉或气流打粉等方式。

目标产物经XRPD检测，为无定型峰型，不含其它晶型的特征峰，起始原料已完全转 化为卡格列净无定型，见图1。

目标产物经差示扫描量热仪(DSC)检测，结果在40～90℃有吸热峰，见图2。

目标产物经热重分析仪(TGA)检测，结果在105℃前有约1.0％的失重，见图3。

目标产物经傅里叶红外溴化钾压片法(IR)检测，特征吸收峰见图谱4。

目标产物经偏光显微镜观察，样品粉末大小为40～100um，见图5。

目标产物经HPLC检测，未产生新杂质，杂质含量基本无变化，纯度可达99.9％以上， 见图6。

与现有技术相比，本发明提供一种通过热处理制备卡格列净无定型的方法优势为：

1.未涉及到任何有机溶剂，无需考察残留溶剂的影响，环保压力小。

2.经后期多次实验与优化工艺参数，通过HLPC检测，发现得到的卡格列净无定型质 量不受影响，卡格列净无定型未产生新杂质，杂质含量无变化，纯度可达99.9％以上。

3.且所使用的原材料料药可为任何比例的卡格列净其它晶型混合物，生产效率高。

4.在整个制备过程中，无需使用特殊设备，生产成本低，适于工业化大生产。

综合可知，本发明方法制备卡格列净无定型工艺成本低，容易控制，环保压力小；且 所得到的产品质量稳定，收率高；在整个制备过程中，制备周期较短，大大提高了生产效 率，适合工业化大生产。

附图说明