[发明专利]嘧啶类化合物

说明书

本发明属药物合成领域，涉及嘧啶类化合物，其制备方法和应用，含有它们作为活性成分的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明公开了一种具有式I所示结构的嘧啶类化合物，其中W为NH，R₁为含氮五元杂环,R₂为含氮碱性基团；本发明的嘧啶类化合物，可以抑制多种肿瘤细胞，尤其能够选择性作用于EGFRL858R/T790M肺癌细胞，对比野生型细胞，该类化合物的IC50高10‑100倍数量级差别，该类化合物能够克服现有EGFR抑制剂耐药。

技术领域

本发明属药物合成领域，涉及嘧啶类化合物，尤其涉及一种含有假环的嘧啶类化合物，及其制备方法和应用。本发明的嘧啶类化合物，可以抑制多种肿瘤细胞，尤其能够选择性作用于EGFR L858R/T790M肺癌细胞，该类化合物能够克服现有EGFR抑制剂耐药。

背景技术

据统计显示，全球由癌症引起的死亡中，大约有三分之一死于肺癌，这其中80％属于非小细胞肺癌。外科治疗是目前肺癌首选和最主要的治疗方法，但是大约有70％的病人会出现继发性疾病以及转移。小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的发展取得了显著进展，多种小分子药物上市。

EGFR是ErbB酪氨酸激酶受体家族成员之一，该信号通路对细胞的生长、增值和分化等生理过程有重要作用。研究表明，许多肿瘤中EGFR高度表达或异常表达。

EGFR广泛分布于哺乳动物的上皮细胞，由细胞为的配体结合区、疏水跨膜结构域和细胞内的激酶区三部分组成。酪氨酸蛋白激酶过度表达时，会阻碍细胞程序死亡，使细胞的生长调控失控，始终处于增生状态，发展成为恶性肿瘤。临床研究表明，许多类型的实质性肿瘤如神经胶质细胞瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、胃癌等有高水平表达。

现有技术公开了酪氨酸激酶抑制剂是研究最为广泛的小分子抑制剂之一，其通过竞争性结合胞外配体结合位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，抑制酪氨酸激酶激活，从而阻断细胞周期，加速细胞凋亡。

EGFR T790M突变是EGFR抑制剂最为主要的耐药机制，目前的EGFR抑制剂仍不能完全解决药物耐药所导致的临床局限，而且现有的药物多以喹唑啉为基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制剂，其对野生型EGFR(EGFR WT)选择性差所导致的毒副作用不可避免。因此迫切需要具有选择性的新颖骨架化合物来解决EGFR T790M导致的耐药性问题。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供新的嘧啶类化合物，尤其涉及一种含有假环的嘧啶类化合物，及其制备方法和应用。该化合物能抑制肿瘤细胞生长。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种含有假环的嘧啶类化合物，其特征在于，所述化合物具有的结构为式I：

其中W为NH，R₁为含氮五元杂环,R₂为含氮碱性基团。

在本发明一个较佳实施例中所述含氮五元杂环的结构为：

在本发明一个较佳实施例中，所述R₂为：

在本发明一个较佳实施例中，所述嘧啶类化合物用于制备治疗肿瘤的药物及其药物组合物中。

在本发明一个较佳实施例中，所述肿瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、鼻咽癌中的任一种。

本发明的有益效果是：

本发明的含有假环的嘧啶类化合物，可以抑制多种肿瘤细胞，尤其能够选择性作用于EGFR L858R/T790M肺癌细胞，对比野生型细胞，该类化合物的IC50高10-100倍数量级差别，该类化合物是一类新的能够克服现有EGFR抑制剂耐药并具有选择性的络氨酸激酶抑制剂。