[发明专利](R)‑N‑叔丁氧羰基联苯丙氨醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备Boc保护的R构型联苯丙氨醇的方法，特别涉及一种(R)-N-叔丁氧羰基联苯丙氨醇的制备方法。

背景技术

内源性心房利钠肽(ANP)，或叫做内源性心房利钠因子(ANF)，在哺乳动物体内具有利尿、促尿钠排泄和血管舒张功能。体内的ANF肽容易被中性肽链内切酶(脑啡呔酶，NEP)代谢灭活，同时NEP也可将脑啡肽代谢灭活。

在现有技术中，已知联芳基取代的膦酸衍生物可用作中性肽链内切酶(NEP)的抑制剂，例如作为哺乳动物ANF降解酶的抑制剂，从而可通过研制ANF降解为活性较低的代谢产物来延长和加强ANF在哺乳动物体内的利尿、尿钠排泄和血管舒张特性。因此，NEP抑制剂可用于治疗对中性肽链内切酶的抑制有响应的情况和病症，特别是心血管病症如高血压、肾机能不全，包括水肿和盐潴留、肺水肿和充血性心力衰竭。

(R)-N-叔丁氧羰基联苯丙氨醇的结构式为：其中Boc＝叔丁氧羰基。该(R)-N-叔丁氧羰基联苯丙氨醇是中性内肽酶(NEP)抑制剂合成中的关键中间体(见例如EP00590442和US4722810)。

用于制备(R)-N-叔丁氧羰基联苯丙氨醇的几种方法已见诸报道。然而，这些方法都以使用昂贵的原材料(D-酪氨酸；J.Med.Chem.1995,38,189)为基础或依赖于相应的外消旋酯的拆分(EP1980622)，或使用有光学活性的金属配合物来作为试剂(WO2013026773A1)，经济成本高；或合成路线繁琐，不易操作(WO2015024991A1)。专利WO2014032627A1使用原料环氧氯丙烷参与格式反应，易与格式试剂进行格式试剂的交换与偶联副反应(即，易产生高含量的反应杂质，因此反应收率低)，或使用S-叔丁氧基环氧乙烷作为原料来参与格式反应，后续反应中叔丁氧基不易脱保护生成目标产物，因此，需要开发一种反应条件温和、副反应少、绿色环保并且适合工业生产的方法合成(R)-N-叔丁氧羰基联苯丙氨醇。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种反应条件温和、副反应少、绿色环保的(R)-N-叔丁氧羰基联苯丙氨醇的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种(R)-N-叔丁氧羰基联苯丙氨醇的制备方法，依次进行以下步骤：

1)、将镁和作为溶剂的无水四氢呋喃投入到反应瓶中，在氮气保护下升温至35～55℃，加入碘以及加入对溴联苯/四氢呋喃溶液制备格式试剂，对溴联苯和镁的摩尔比为1:1～1.5(较佳为1:1～1.1)，碘与对溴联苯的重量比为0.1％～0.5％，反应时间为2～6h；

然后降低反应温度至-15～0℃，加入碘化亚铜，再滴加(S)-苄氧甲基环氧乙烷/四氢呋喃溶液，对溴联苯和碘化亚铜的摩尔比为1:0.1～0.5，对溴联苯和(S)-苄氧甲基环氧乙烷的摩尔比为1:1～1.5(较佳为1:1.1～1.2)，反应时间为2～6h，得到化合物1；该化合物1的结构式为：

备注说明：格式试剂是制备化合物1的高活性中间体；对溴联苯，即，4-溴联苯；碘是催化剂，也是判断反应开始的颜色指示剂；对溴联苯/四氢呋喃溶液，即，将对溴联苯溶于四氢呋喃所得的溶液；其余以此类推；

2)、将化合物1、三苯基膦、R₂-H和低极性溶剂混合，化合物1与三苯基膦的摩尔比为1:1～2(较佳为1:1.1～1.2)，化合物1与R₂-H的摩尔比为1:1～2(较佳为1:1.1～1.2)，在氮气保护下控制反应温度为-1～15℃，再加入偶氮二甲酸二酯进行保温反应，化合物1和偶氮二甲酸二酯的摩尔比为1:1～2，反应时间为2～6h，所得反应液减压蒸发除去低极性溶剂，得到含有化合物6的底物(底物直接用于下一步反应)；R₂-H为N-(叔丁氧羰基)-对甲苯磺酰胺，苄基叔丁基酰亚胺二甲酯；

该化合物6的结构式为：

3)、当R₂-H为N-(叔丁氧羰基)-对甲苯磺酰胺时，以醇作为溶剂，将步骤2)所得全部的含有化合物6的底物以及Mg(作为反应辅料，脱Ts基团)加热至20～70℃进行反应，反应时间为2～15h；所述Mg与化合物1的摩尔比为4～5：1；得化合物4，该化合物4的结构式为：

当R₂-H为苄基叔丁基亚胺二甲酯时，以醇作为溶剂，将步骤2)所得的含有化合物6的底物搅拌2～15h，所得反应液直接进行下述步骤；