[发明专利]一种高纯度利拉利汀的简易制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度利拉利汀的简易制备方法,属于药品技术领域。

背景技术

利拉利汀是一种选择性二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，可显著控制血糖，市场前景较好。其结构如下式(1)所示：

美国专利US7407955公开：以(e)为底物与(R)-3-叔丁氧羰基保护的氨基化合物反应，再用三氟乙酸脱去叔丁氧羰基保护基得到利拉利汀，此路线反应路线长，三氟乙酸用量大，工业化生产成本高。

专利WO2013098775公开：以(e)为底物与(R)-3-氨基哌啶反应，但中间体的制备过程过于复杂，且最终产品纯度低，需要增加手性拆分，此路线使用手性试剂，价格贵，路线长，不适合工业化生产。

中国专利CN104844603提到：(c)与(d)反应，不经处理，再直接加入(R)-3-氨基哌啶，经尝试发现，此反应生成式(2)和式(3)两种杂质，此杂质与利拉利汀性质相似，较难除去，终产物需要进行重结晶。

且此发明中，无法对关键中间体进行有效的控制，不宜进行原料药的申报和生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供提供一种操作简便，收率、手性纯度高，适合于工业化生产的利拉利汀的制备方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种高纯度利拉利汀的简易制备方法，包括：

步骤一：化合物a与化合物b在有机溶剂中，碱性条件下，以预设温度反应生成化合物c，经TLC检测反应完全后，不经处理，直接加入化合物d，经TLC检测反应完全后，过滤，得到化合物e的纯品，其反应式为：

步骤二：取步骤一得到的化合物e与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐放入有机溶剂中，在碱和催化剂存在的条件下，以预设温度反应，得到含有利拉利汀的溶液，其反应式为:

步骤三：取步骤二得到的含有利拉利汀的溶液,在酸性条件下成盐溶于水中，体系pH值＝5-6，再在碱性条件下游离，体系pH值＝12，用有机溶剂从水中萃取、蒸干，得利拉利汀纯品。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，在步骤一中，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种。

进一步，在步骤一中，化合物a、化合物b、化合物d和碱的投料摩尔比为n(a)：n(b)：n(d)：n(碱)＝1：(1-1.05)：(1-1.05)：(2-2.1)。

进一步，在步骤二中，所述有机溶剂为甲苯或甲基异丁基甲酮中的一种。

进一步，在步骤二中，所述催化剂为三乙基硼、二乙基甲氧基硼中的一种或两种的混合物。

进一步，在步骤一和步骤二中，所述预设温度分别为90-110℃,优选为95-105℃。

进一步，在步骤三中，在酸性条件下成盐所用的酸为质量分数5％-10％的稀盐酸或质量分数5％-10％的稀硫酸中的一种。

进一步，在步骤三中，所述萃取用的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯中的一种。

进一步，在步骤一、步骤二和步骤三中，所述碱指三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠中的一种或几种的混合物。

本发明的有益效果是：

本发明提供了一种高纯度利拉利汀的简易制备方法，使用一锅法制备中间体能有效提高反应收率，简化操作，通过催化剂三乙基硼的加入，避免了利拉利汀异构体的生成，保证了产品手性纯度，此反应原料易得，反应过程中，可以得到固体关键中间体，适合原料药申报和生产的相关要求，适合工业化生产。

具体实施方式

以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

实施例1