[发明专利]一种含有罗布麻叶总黄酮的抗肿瘤药物组合物

说明书

本发明涉及制药领域，具体提供了一种含有罗布麻叶总黄酮的抗肿瘤药物组合物，所述药物组合物由罗布麻叶总黄酮和蒽环类药物组成，其中所述蒽环类药物为吡柔比星或表柔比星，本发明药物组合物对蒽环类药物具有更好的抗肿瘤效果、且有效地减轻或避免了患者的心脏毒性、降低毒副作用。

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种具有增效并保护心脏毒性的含有罗布麻叶总黄酮的抗肿瘤药物组合物。

背景技术

肿瘤疾病目前属于人类的多发病之一，给患者带来了较大痛苦，目前肿瘤的治疗多以化学治疗为主，然而对患者进行化学治疗的同时，由于治疗药物的副作用，又给患者增加了疾病本身以外的痛苦，轻微的如头痛、恶心、乏力，严重的如脱发、肝肾及心脏毒性等等。

蒽环类药物，如表柔比星、吡柔比星等已被广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，如乳腺癌、淋巴瘤、急性白血病等。其在抗肿瘤方面具有良好的效果。2014年《NCCN乳腺癌指南》推荐，乳腺癌首选辅助化疗方案为AC×4→T(P)×4(阿霉素、表柔比星、吡柔比星/环磷酰胺-紫杉醇)。然而，该类药物最突出的化疗毒副反应为心脏毒性(Anthracycline-Induced Cardiotoxicity，AIC)，主要表现为严重的急性、慢性、迟发性心肌毒性，为剂量限制性。Oeffinger KC等研究指出[2006年新英格兰医学杂志]，经化疗后乳腺癌患者长期存活者存在的问题：心脏原因引起的死亡率较正常人增高8.2倍；发生心衰的风险性高15倍，心血管疾病发生风险高10倍。

鉴于蒽环类药物的心脏毒性问题，国内外很多研究人员曾对心脏保护剂，包括辅酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化剂(VC和VE等)以及其他的铁螯合剂(如去铁敏和EDTA)进行了相关研究，这些研究认为，这些保护剂或许具有一定的心脏保护效果。但是，Van等^[4]使用Meta分析显示，辅酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、VC和VE等对于蒽环类化疗没有明显的心脏保护作用。

右丙亚胺(Dexrazoxane)是美国Chiron公司开发的心脏保护药，其为双内酰亚胺类化合物，是乙二胺四乙酸(EDTA)的衍生物，1995年7月获FDA批准专属用于女性乳腺癌接受吡柔比星治疗所产生的心脏毒性的保护药。Chakrabarti等研究表明，右丙亚胺在细胞内转变为开环螯合剂，干扰铁离子中介的自由基的形成。Van等认为，只有右丙亚胺可使病人明显获益，心衰的发生率明显降低。然而，该药是否会干扰蒽环类药物的抗癌药效，是目前担心的问题，事实上己有证据提出该药可能会降低蒽环类药的抗癌药效。因此，临床肿瘤化疗迫切需要兼有预防蒽环类心脏毒性和增效抗肿瘤的药物。

罗布麻(Apocynum venetum L.)，为夹竹桃科(Apocynaceae)罗布麻属植物。我国罗布麻资源非常丰富，分布范围也很广，主要分布在沿海及内地半湿润及湿润地区，生长于河岸、山沟、山坡的砂质地，如辽宁、吉林、内蒙古、甘肃、新疆、陕西、山西、山东、河南、河北、江苏及安徽北部等地。现已有引种栽培驯化。罗布麻生态适应能力强，分布广泛，生境差异较大，有效成分的积累与气候、土壤和降雨量等生态环境因素有关，与采收期也密切相关。不同区域的地理气候差异，造就了罗布麻的多种不同生态类型，从而不同产地罗布麻叶总黄酮含量不同，而且罗布麻叶总黄酮中各类黄酮类物质种类及其含量也不尽相同(安徽全椒、天津武清及陕西高陵含量测定，其总黄酮的含量分别为1.25％、1.75％、1.34％，上述产地的罗布麻叶中均不含芦丁)。李庆华等研究认为，东北不同产地野生罗布麻叶总黄酮含量以辽河入海口和松嫩草原野生罗布麻叶总黄酮较高，并具有较强的抗氧化活性，可以作为提取用于药品、食品领域高效能天然抗氧化剂的潜在资源。罗布麻叶中主要含有黄酮类、鞣质、低分子有机酸、长链脂肪酸酯、醇类、甾体类等成分，而总黄酮在罗布麻各器官的分布规律为花、叶、茎、根、果实。

研究发现，目前对于同时兼有保护蒽环类药物心脏毒性和增效蒽环类药物化疗疗效尚缺乏有效治疗药物及干预手段，其系统治疗尚属空白。