[发明专利]一种肝素滴鼻液制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种肝素滴鼻液制剂及其制备方法。

背景技术

人的鼻腔以骨和软骨为基础，内面覆以粘膜。鼻中隔将鼻腔分为左右两腔，鼻中隔 由筛骨垂直板、犁骨及鼻中隔软骨构成，被覆粘膜。鼻中隔前下区有一易出血区(Little区 或Kiesselbach区)，此区血管丰富而位置表浅，受外伤或干燥空气刺激，血管易破裂而出 血。有大量文献证明高血压病人数次大量鼻出血是脑血栓的前兆，可见鼻中隔丰富的血管 与脑血管有十分紧密的联系。

鼻腔给药以前多用于治疗鼻炎等局部疾病，近些年鼻腔给药的方式逐步得到人们 的认可，可治疗人体全身的疾病，这与鼻中隔前下区的易出血区(Little区或Kiesselbach 区)血管丰富有关--药物可直接被鼻粘膜中血管吸收而进入体循环，这种给药方式与肌肉 注射和静脉注射相比疼痛感大大降低，且不需要专业的医生和护士的帮助，可随时自行用 药，故易于被患者接受。对于长期保健、小剂量、口服无效或低效的药物用药是一个较好的 给药途径。

肝素是来源于哺乳动物体内的黏多糖，在动物肠粘膜中大量存在(一套猪肠粘膜 可提取0.5克)，具有抗凝血和降低血液粘度促进血液循环的作用，临床上已经有近百年的 历史--它的生物来源决定了它有温和且良好的特性。肝素具有一定的电负性，能克服细胞 形成的角质层、颗粒层之间的电子阻碍层，易于通过毛细血管壁而进入血液循环。

肝素在中性和碱性条件下较稳定，表现出其抗凝血和降低血液粘度促进血液循环 的活性。但在酸性条件下易分解变质而失去活性，由于人体中胃酸强烈，故肝素的口服给药 效果不佳，临床上都是肌肉注射和静脉注射。

肝素的肌肉注射和静脉注射除了疼痛感强烈、需要专业医生或护士完成外，静脉 注射还可能存在较大的安全风险，由于输液直接进入血管，会有许多附加的问题--太多的 环节可能问题出现：如注射液的质量不合格，含有热源；药液中含有不溶性微粒，据报道，输 液中如果含有大量大于12um的微粒即可形成血栓，导致微血管堵塞或形成静脉炎；被污染 的注射器、输液器具或药品被污染；输液速度过快，短时间局部输入大量的液体；空气进入 了血管等等。在CFDA2011，2013年国家药品不良反应监测年度报告中(www.sda.gov.cn)专 门提示“静脉注射给药途径风险较高”，其不良反应报告达到近60％，严重事件报告的比例 高达73.4％(74.3％)。这些在专业医疗机构和人员操作下依然高发的事件，更加提示其存 在的高风险性。

专利《CN103316030A》公开了《一种治疗感冒时鼻塞的药物》主要以氯霉素为主 要原料，加入缓冲液、抑菌剂、水、表面活性剂等，为治疗感冒鼻塞的给药新途径。

专利《CN103505414A》公开了《丁苯酞滴鼻剂及其制备方法》以丁苯酞为主要原 料，将注射制剂等改造成鼻腔的给药新途径，克服以前鼻腔给药只是治疗局部鼻腔炎的想 法，开发了鼻腔全身用药的新思路。

专利CN102366398A公开了一种《多功能眼药水》其有效成分为肝素钙，并用氯霉 素作为稀释剂，“可以短时间内对眼睛止痒，消除眼球充血，对治疗假性近视，控制近视度数 加深有特性”。其核心思想是利用了肝素的减低血液粘稠度，促进血液循环的作用。

目前，市场上有肌肉注射和静脉注射制剂。肌肉注射多以肝素钙为主，静脉注射多 以小分子肝素钠(依诺肝素)为主。口服及其他制剂因效果不佳未见生产。

肝素粉剂在密封、干燥、低(室)温的条件下可以长时间存放存放，但在水溶液状态 下易发生分解，产生小分子氨基多糖、乙酰基(N-硫酸基)多糖和醛糖酸等,从而失去抗凝血 活性。

肝素的应用已有近百年的历史，其良好的生物相容性、安全性已得到验证。肝素主 要的特点就是优良的抗凝血性，可大大降低血液的黏度。由于人体是靠血液维持的生态系 统，故由此而引申出来的对人体健康的好处充满想象。但肝素必须在中性和碱性条件下才 表现出其抗凝血和降低血液粘度促进血液循环的活性。在酸性条件下肝素钠易分解变质而 失去活性，由于人体胃中含有强酸，故临床上都是肌肉注射和静脉注射。

肌肉注射不但疼痛感强烈、而且需要专业医生或护士完成，另外，静脉注射还可能 存在较大的安全风险。

发明内容