[发明专利]一种水溶性药物巴西木素复合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于超分子包合技术领域，尤其涉及一种水溶性药物巴西木素复合物及其制备方法。该复合物是巴西木素与2-羟丙基-β环糊精复合物，其特点是复合物对巴西木素起到增溶、提高热稳定性和生物稳定性的作用，进而延长药效，提高巴西木素的生物利用度，所使用的环糊精价格低廉，无毒易降解，具有广泛的应用前景。

背景技术

巴西木素(英文名，Brazilin，分子式，C₁₆H₁₃O₅，简称BRA)，又称苏木红素、巴西红木素、苏方隐色素，系豆科植物苏木(CaesalpiniaSappan)的主要活性成分，最早被用作天然的红色生物染色剂，为高异黄酮类化合物的衍生物。后续研究发现，巴西木素具有丰富多样的生物活性，包括降血糖、抑制蛋白激酶C的活性、抗血小板凝聚、保肝、免疫调节等活性。同时还具有抗菌作用，如：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的肠球菌及耐多药洋葱伯克霍尔德菌，它还是合成抗癌药物的先导化合物。遗憾的是，巴西木素的两个不可忽略的因素-较低的水溶性和对光和热的不稳定性，限制了它在药物制剂的应用。

环糊精(cyclodextrins，CDs)是由α-1，4-糖苷键键接的6～8个D-葡萄糖单体的寡聚糖，具有疏水性的空腔和亲水性的表面，其空腔可以在水溶液中装载各种有机客体分子形成主-客体分子包合物，形成药物分子胶囊，增强药物的水溶性，改变药物的理化性能，因而环糊精分子被广泛作为药物载体。环糊精是一类截锥状的大环分子，其吡喃葡萄糖单元均采取未扭曲的椅式构象(⁴C₁构象)。从吡喃葡萄糖单元⁴C₁构象结果显示，6位上的羟基是伯羟基，它们位于环的一侧，构成了环糊精截锥状结构的主面，形成了较窄的端口，或称为小口端；2，3位的羟基是仲羟基，它们位于环的另一侧，构成了环糊精截锥状结构的次面，形成了较阔的端口，或称为大口端。C3和C5上的氢原子指向环糊精的空腔，与糖苷键的氧原子一起构成环糊精的内壁。由于糖苷键的氧原子上的孤对电子指向空腔内部，使空腔内部的电子云密度增强，从而形成富电性的疏水空腔。外侧的众多羟基则构成了环糊精亲水的外壁。目前药物制剂中添加的烷基化辅料中，2-羟丙基-β环糊精(简称HP-β-CD)应用最广泛。

发明内容

本发明的目的在于提供一种水溶性药物巴西木素复合物及其制备方法，旨在解决巴西木素的两个不可忽略的因素-较低的水溶性和对热的不稳定性，提高巴西木素在药物制剂的应用。本发明采用混合溶剂搅拌法(一步法)制备了新型的巴西木素复合物，通过核磁积分比确定巴西木素与2-羟丙基-β环糊精的复合比，并给出了巴西木素与2-羟丙基-β环糊精形成复合物的模式相关示意图(图3)。巴西木素复合物可迅速溶于水，使巴西木素原有溶解度提高了26倍。且该复合物的热稳定性和生物体环境稳定性得到提高，可解决了巴西木素在实际应用上的缺陷的问题。

本发明是这样实现的，一种水溶性药物巴西木素复合物的制备方法，所述水溶性药物巴西木素复合物的制备方法包括下列步骤：

室温条件下，将巴西木素溶于少量乙醇中，搅拌，待样品溶解完全，随后加入2-羟丙基-β环糊精，避光下保存，且持续搅拌；按照摩尔比2-羟丙基-β环糊精∶巴西木素＝1∶1；

在60℃的条件下蒸发除去乙醇后，过滤除去未反应的巴西木素，将滤液蒸干，得到白色固体粉末，真空干燥，即得巴西木素/2-羟丙基-β环糊精复合物。

进一步，将巴西木素溶于少量乙醇中，搅拌1h。

进一步，随后加入2-羟丙基-β环糊精，避光下保存，且持续搅拌10天。

进一步，所述水溶性药物巴西木素复合物的制备方法包括以下步骤：

用分析天平称取8.7mg巴西木素，加至25mL的圆底烧瓶中，然后与2mL乙醇混合，在室温条件下，搅拌1h，待样品全部溶解完全，加入10mL的水至烧瓶里的溶液呈现浑浊即可，随后加入16.8mgHP-β-环糊精，避光下保存，且不间歇连续搅拌10天，然后滤除没有参与反应的剩余反应物，在60℃条件下旋转蒸干真空干燥，得到BRA/HP-β-环糊精复合物10.2mg，产率为80％。

本发明的另一目的在于提供一种所述水溶性药物巴西木素复合物的制备方法制备的水溶性药物巴西木素复合物，所述水溶性药物巴西木素复合物按照摩尔比包括：2-羟丙基-β环糊精∶巴西木素＝1∶1。